新疆維吾爾自治區喀什地區結核病耐藥監測結果分析

劉年強 陳鵬 郭南 黃巧玲 趙珍

·論著·

新疆維吾爾自治區喀什地區結核病耐藥監測結果分析

劉年強 陳鵬 郭南 黃巧玲 趙珍

目的 掌握新疆維吾爾自治區喀什地區結核病患者耐藥情況，為制定耐藥結核病防治策略提供基礎數據支持。 方法 采取整群抽樣方法收集新疆維吾爾自治區喀什地區8個縣(市)2015年1月1日至12月31日期間新登記的涂陽患者1206例，其中經過菌種鑒定確定為結核分枝桿菌感染者共908例。采用比例法藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，分析908株菌株對利福平(RFP)、異煙肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、鏈霉素(Sm)、卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、氧氟沙星(Ofx)和卷曲霉素(Cm)的耐藥率及耐藥譜情況。結果 喀什地區結核分枝桿菌的總耐藥率、單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率分別是21.48%(195/908)、15.42%(140/908)、3.52%(32/908)、3.30%(30/908)。總耐藥率順位前4位者分別為: INH(10.35%，94/908)、Sm(9.36%，85/908)、RFP(7.38%，67/908)和Ofx(3.19%，29/908)。對908株菌株進行上述8種藥物的藥敏試驗，結果共有24種耐藥譜組合，其中單耐藥有8種組合，單耐Sm構成比最高為37.15%(52/140)，其次是單耐INH，占31.43%(44/140)；多耐藥有7種組合,總多耐藥組合構成比最高的是INH+Sm 53.13%(17/32)；耐多藥有9種組合，前3位的組合是INH+RFP 40.00%(12/30)、INH+RFP+Sm 23.34%(7/30)、INH+RFP+Ofx 16.68%(5/30)。結論 新疆維吾爾自治區喀什地區結核病患者總體耐藥水平較高，需進一步加強結核病防治工作，提高結核病患者診斷、治療和管理質量，減少復治患者的產生。

分枝桿菌, 結核； 結核,抗多種藥物性； 微生物敏感性試驗； 結果與過程評價(衛生保健)

新疆維吾爾自治區喀什地區是新疆結核病疫情最高的地市，每年登記的肺結核患者例數占全疆總數的1/3以上，排名全疆第一，結核病防治工作形勢嚴峻。耐藥結核病是我國結核病防治工作面臨的重大挑戰之一，目前針對喀什地區的耐藥現況相關研究較少，缺少科學嚴謹的調查，無法準確估計出喀什地區結核病總體耐藥基線水平。為掌握喀什地區結核病的耐藥現況，筆者在該地區開展了結核分枝桿菌耐藥狀況的調查研究，為今后耐藥結核病防治工作提供依據和參考。

對象和方法

一、材料

本次調查按照2009年世界衛生組織推薦的《結核病耐藥監測指南》[1]要求，采取整群抽樣方法在喀什地區12個縣(市)中通過隨機數字表法抽取8個縣(市)作為耐藥監測點，分別是喀什市、疏附縣、疏勒縣、伽師縣、澤普縣、莎車縣、葉城縣和岳普湖縣，收集2015年1月1日至12月31日確診的涂陽患者1206例，經過痰分離培養和菌種鑒定，排除非結核分枝桿菌感染298例，最終納入初、復治肺結核患者908例，獲得結核分枝桿菌臨床分離株908株。

二、方法

1.實驗室方法：縣級結核病實驗室對所有納入患者的痰標本進行分離培養，將所有培養陽性的臨床分離株運送至地州級結核病實驗室，進行8種藥的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)，獲得藥敏試驗結果。藥物包括4種一線抗結核藥物：利福平(RFP)、異煙肼(INH)、乙胺丁醇(EMB)、鏈霉素(Sm)；4種二線抗結核藥物：卡那霉素(Km)、阿米卡星(Am)、氧氟沙星(Ofx)和卷曲霉素(Cm)。痰培養方法按照中國防癆協會基礎專業委員會發布的《結核病診斷實驗室檢驗規程》[2]的要求進行，采用堿處理簡單法；藥敏試驗采用WHO推薦的1%比例法[1]。

2.調查指標： (1)初始耐藥：從未服用過抗結核藥物或治療<1個月的患者出現耐藥；(2)獲得性耐藥：曾接受過≥1個月抗結核藥物治療的患者出現耐藥；(3)任一耐藥：結核分枝桿菌對1種及1種以上抗結核藥物耐藥；(4)單耐藥：結核分枝桿菌對1種抗結核藥物耐藥；(5)耐多藥：結核分枝桿菌至少同時對INH、RFP耐藥或除了對這2種藥物耐藥外還對2種以上抗結核藥物耐藥；(6)多耐藥：結核病患者感染的結核分枝桿菌經體外藥敏試驗證實對1種以上一線抗結核藥物耐藥(但不包括同時對INH和RFP耐藥)[3]。

三、質量控制

調查開始前對所有參與調查的人員進行統一培訓，明確各崗位的職責。對痰涂片定期進行盲法復檢抽片；分離培養和藥敏試驗時使用標準菌株H37Rv作為平行對照；試驗中使用的培養基、染色液均使用商品化成品，購自珠海貝索公司，使用前進行質控測試，以保證實驗結果的可靠。

四、統計學分析

數據的整理采用Excel進行匯總，采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，耐藥率的比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、基本情況

在獲得藥敏試驗結果的908例中，初治患者568例，復治患者340例，年齡最大者101歲，最小者13歲，平均年齡(55.48±17.75)歲；男性421例(46.37%)，女性487例(53.63%)。

二、初、復治患者耐藥情況

在908株分離株中，耐藥株有195株，總耐藥率為21.48%(195/908)；其中初治患者耐藥率為19.37%(110/568)，復治患者耐藥率為25.00%(85/340)，復治患者高于初始患者的耐藥率(χ2=4.00，P<0.05)。單耐藥率15.42%(140/908)，耐多藥率為3.30%(30/908)；其中初治患者耐多藥率為2.11%(12/568)，復治患者耐多藥率為5.29%(18/340)，復治患者高于初始患者的耐多藥率(χ2=6.73，P<0.05)。見表1。

三、任一耐藥順位

908株分離株總耐藥率順位前4位者分別為：INH(10.35%，94/908)、Sm(9.36%，85/908)、RFP(7.38%，67/908)和Ofx(3.19%，29/908)；初治患者的耐藥率順位前4位者分別為INH(9.15%,52/568)、Sm(8.98%,51/568)、RFP(5.46%,31/568)和Ofx(2.46%,14/568)；復治患者的耐藥率順位前4位者分別為INH(12.35%,42/340)、RFP(10.59%，36/340)、Sm(10.00%,34/340)和Ofx(4.41%,15/340)。見表2。

表1 初治與復治涂陽肺結核患者的不同耐藥類型分析

表2 不同任一耐藥種類在初治與復治患者中的分布

四、耐藥譜構成

對908例涂陽肺結核患者進行8種藥物的藥敏試驗，結果共有24種耐藥譜組合，其中單耐藥有8種、多耐藥有7種、耐多藥有9種。見表3。

1.單耐藥譜：單耐藥的140株菌株中，單耐Sm的構成比例最高，為37.15%(52/140)，其次是單耐INH，占31.43%(44/140)，初治和復治患者中均無單耐EMB、Km、Am的患者，復治患者中沒有單耐Cm的患者。

2.耐多藥譜：耐多藥的30株菌株中有9種組合，總耐多藥順位的前3位的組合是INH+RFP 40.00%(12/30)、INH+RFP+Sm 23.34%(7/30)、INH+RFP+Ofx 16.68%(5/30)。

3.多耐藥譜:多耐藥的32株菌株中有7種組合,總多耐藥組合構成比最高的是INH+Sm 53.13%(17/32)。

討 論

耐藥結核病的防治工作已成為我國結核病防治工作的重點，喀什地區作為新疆結核病疫情最高的地區，本次調查結核分枝桿菌的總耐藥率、初始耐藥率、獲得性耐藥率、耐多藥率分別為21.48%(195/908)、19.37%(110/568)、25.00%(85/340)和3.30%(30/908)，均低于全國結核病耐藥性基線調查報告(2007—2008年)的37.79%、35.16%、55.17%和8.32%的水平[4]，與新疆2010—2011年第五次結核病流行病學調查結果(34.9%、31.4%、50%和1.2%)相比[5]，除耐多藥率稍高以外，初始耐藥率和獲得性耐藥率也處在較低水平；低于曹英迪[6]報道的河南平頂山的結果(總耐藥率為34.8%，初治耐藥率為24.7%，獲得性耐藥率為58.9%，耐多藥率為13.2%)和王春花等[7]報道的天津的結果(總耐藥率26.1%，耐多藥率6.6%)，初始耐藥率略高于黃靜靜等[8]報道的結果(總耐藥率為25.75%，初治耐藥率為19%，獲得性耐藥率為57.45%，耐多藥率為10.07%)。以上對比結果表明，喀什地區結核病的控制和患者的管理工作相對比較規范，取得了一定的防治效果，對遏制耐藥結核病的產生起到了積極作用。復治患者的總耐藥率、單耐藥率、多耐藥率、耐多藥率均高于初治患者，表明復治涂陽患者的治療管理是今后喀什地區結核病防控任務中的重點工作。

表3 不同耐藥類型在初治與復治涂陽肺結核患者中的分布

本次調查結果顯示，在完成檢測的8種抗結核藥物中，908株臨床分離株總耐藥率順位前4位者分別是是：INH(10.35%)、Sm(9.36%)、RFP(7.38%)和Ofx(3.19%)，與2010—2011年全疆流行病學調查結果有差異。Sm耐藥率在喀什地區初、復治涂陽患者的順位分別是第2位和第3位；而全國結核病耐藥性基線調查報告(2007—2008年)結果顯示，初、復治涂陽患者中均是耐Sm最高,這可能與新疆結核病治療方案中早已停用Sm，而改由EMB代替有關，當然Sm在本次的調查結果中耐藥順位也是比較靠前的，多耐藥組合中以INH+Sm組合所占比率較高；這與王春花等[7]天津的調查結果一致，耐多藥組合中以INH+RFP組合占比也較高。以上表明INH和RFP在本地區耐藥率較高，可能與目前治療方案中這幾種藥使用頻率較高有關，也可能與藥物的不合理使用有關。耐藥順位第4位者是二線抗結核藥物Ofx，提示喀什地區對該藥物的使用可能較為普遍所造成；喀什地區屬結核病疫情高發地區，根據本次調查結果，應進一步規范臨床醫生對抗生素的使用，特別是有抗結核效果的抗生素，應建立嚴格的規定并執行準用制度，降低藥物發生耐藥的幾率。

盡管本次調查結果顯示喀什地區耐藥情況好于全國和全疆，以及國內部分地區的平均水平；但同樣也表示喀什地區所面臨的結核病負擔仍然較重、現行免費政策覆蓋面不足且可及性不夠、現行防治服務體系不能滿足新形勢下防治工作的需要、防治經費不足等問題[9]?？κ驳貐^結核病患者基數巨大，防治任務艱巨，耐藥性的產生很大程度上是人為導致的，因此，做好普通結核病患者的治療管理工作，提高患者的依從性，對減少耐藥結核病意義重大。

[1] World Health Organization. Guidelines for surveillance of drug in tuberculosis. 4th ed.Geneva: World Health Organization,2009.

[2] 中國防癆協會基礎專業委員會.結核病診斷實驗室檢驗規程.北京:中國教育文化出版社,2006.

[3] 中國防癆協會.耐藥結核病化學治療指南(2015).中國防癆雜志，2015，37(5)：421-469.

[4] 中華人民共和國衛生部.全國結核病耐藥性基線調查報告(2007—2008).北京:人民衛生出版社,2010．

[5] 符俐萍.新疆維吾爾自治區第五次結核病流行病學抽樣調查資料匯編.烏魯木齊：新疆人民衛生出版社，2013:12.

[6] 曹英迪.河南省平頂山市1184株結核分枝桿菌耐藥情況分析.中國防癆雜志, 2016,38(8):639-644.

[7] 王春花，巨韓芳，孫蕊，等.2015年天津地區結核病患者耐藥情況分析.結核病與肺部健康雜志，2016，5 (4): 277-282.

[8] 黃靜靜，熊昌富，王春雷，等. 2013—2014年海南省初復治涂陽肺結核患者耐藥監測結果分析. 中國防癆雜志, 2017,39(1): 95-99.

[9] 張慧，王黎霞.中國結核病防治工作的進展與展望.結核病與肺部健康雜志，2013，2(3)：141-142.

(本文編輯：王然 李敬文)

Analysis of drug-resistant tuberculosis monitoring data in Kashgar, Xinjiang Uyghur Autonomous Region

LIUNian-qiang*,CHENPeng,GUONan,HUANGQiao-ling,ZHAOZhen.

*TuberculosisandLeprosyPreventionandControlCenter,CenterforDiseaseControlandPreventionofXinjingUygurAutonomousRegion,Urumqi830002,China

Correspondingauthor:ZHAOZhen,Email: 262388758@qq.com

Objective To explore the prevalence of drug-resistant tuberculosis (TB) in Kashgar region, and provide basic data support for the development of drug-resistant TB control strategies. Methods Sputum of 1206 newly registered smear-positive pulmonary TB patients from eight counties in Kashgar region between January 1, 2015 and December 31, 2015 were cultured and subject to drug susceptibility test. A total of 908 clinical isolates were identified asMycobacteriumtuberculosis(MTB) and tested using proportion method for susceptibility to eight anti-tuberculosis drugs: rifampin (RFP), isoniazid (INH), ethylamine butanol (EMB), streptomycin (Sm), kanamycin (Km), amikacin (Am), ofloxacin (Ofx), and curly mycin (Cm). The drug-resistance rates and drug resistance spectrum were analyzed. Results The total drug-resistance rate, mono-resistance rate, poly-resistance rate and multi-drug resistance rate of MTB in Kashgar were 21.48% (195/908), 15.42% (140/908), 3.52% (32/908) and 3.30% (30/908), respectively. The most common drug resistant to MTB was INH (10.35%, 94/908), followed by Sm (9.36%, 85/908), RFP (7.38%, 67/908) and Ofx (3.19%, 29/908). Results of drug susceptibility test on 908 clinical MTB isolates revealed there were 24 patterns of drug resistance. Among them, there were 8 patterns of mono-resistance, and the proportion of resistance to Sm ratio was the highest, which was 37.15% (52/140), followed by INH (accounting for 31.43% (44/140)). There were 7 types of poly-resistance, and the proportion of INH+Sm resistance pattern was the hightest (53.13%, 17/32). There were 9 patterns of multi-drug resistance, and the highest proportion was the pattern of INH+RFP (40.00%, 12/30), followed by INH+RFP+Sm (23.34%, 7/30)and INH+RFP+Ofx (16.68%, 5/30). Conclusion The prevalence for drug-resistant TB was high in kashgar, prevention and treatment of TB should be enhanced, diagnosis, treatment and management of TB should be strengthened to decrease retreated TB patients.

Mycobacteriumtuberculosis; Tuberculosis, multidrug-resistant; Microbial sensitivity tests; Outcome and process assessment (health care)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.09.018

830002 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區疾病預防控制中心結核病麻風病預防控制中心(劉年強、陳鵬、趙珍)；新疆維吾爾自治區喀什地區結核病防治所(郭南、黃巧玲)

趙珍,Email：262388758@qq.com

2017-03-13)