動物模型在抗結(jié)核新藥藥效學(xué)評價中的應(yīng)用

李媛媛 陸宇

·綜述·

動物模型在抗結(jié)核新藥藥效學(xué)評價中的應(yīng)用

李媛媛 陸宇

在當(dāng)前全球結(jié)核病防治形勢依然嚴(yán)峻、傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物對耐藥結(jié)核病治療作用有限的情況下，抗結(jié)核新藥的發(fā)現(xiàn)成為迫切關(guān)注的問題。而動物模型對藥效學(xué)的評價是新藥研發(fā)的關(guān)鍵步驟,是抗結(jié)核新藥臨床應(yīng)用的有力支持。作者主要從動物模型的種類、特點等方面介紹常見動物模型在新型抗結(jié)核藥物藥效學(xué)評價中的應(yīng)用，進一步加深基礎(chǔ)工作研究者對各種動物模型的了解，有利于選擇及建立合適的動物模型以滿足研究的需求。

結(jié)核; 抗結(jié)核藥; 動物模型; 藥物評價; 臨床前藥代動力學(xué)； 綜述

當(dāng)前結(jié)核病仍是一個重要的全球性健康問題，而我國更是結(jié)核病大國，WHO估算2015年我國新發(fā)肺結(jié)核患者91.8萬例，僅次于印度和印度尼西亞，位列全球第三[1]。面對全球結(jié)核病嚴(yán)峻的防治形勢，傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物已不能滿足需要，新型抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn)已成為迫切關(guān)注的問題。在新型抗結(jié)核藥物研發(fā)過程中，臨床前試驗可以降低治療風(fēng)險和減少經(jīng)濟成本，而動物模型可以通過嚴(yán)格控制實驗的條件、增強實驗材料的可比性、簡化實驗操作和樣品收集，避免進行人體實驗時所帶來的風(fēng)險，有助于更全面地認識疾病的本質(zhì)，更好地了解藥物的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)，以及研究疾病的病理過程，所以在新型藥物評價方面具有重要作用。筆者對動物模型在新型抗結(jié)核藥物藥效學(xué)篩選與評價中的應(yīng)用進行綜述，為更好地建立新模型與新型藥物藥效學(xué)評價提供幫助。

一、動物模型的種類、特點及應(yīng)用范圍

目前，已成功建立的哺乳動物感染結(jié)核分枝桿菌模型包括鼠、豚鼠、兔、牛、羊，及非人類靈長類動物；無脊椎動物感染結(jié)核分枝桿菌模型包括阿米巴蟲、果蠅和斑馬魚。其中鼠和斑馬魚因其體型小，占用空間少，飼養(yǎng)費用較低，可作為高效益動物模型進行相關(guān)研究；而豚鼠由于結(jié)核分枝桿菌感染后的病變情況與人類相似，特別是肺部壞死灶，淋巴結(jié)結(jié)核和結(jié)核病的播散情況，所以可用豚鼠模型評估疫苗的效力，可作為疫苗效力檢測的金標(biāo)準(zhǔn)；而在斑馬魚的研究中，僅使用成體斑馬魚和胚胎斑馬魚，未見單獨分離細胞進行體外實驗的研究，故缺少細胞系研究。每一種動物模型都有其不同的特點及應(yīng)用范圍，詳見表1。

二、 動物模型在抗結(jié)核藥物藥效學(xué)評價中的應(yīng)用

目前，已成功建立了多種動物結(jié)核分枝桿菌感染模型，由于動物自身特點的限制，并不是所有的動物模型都適用于抗結(jié)核藥物療效的評價。不同的動物種類、不同感染的分枝桿菌可評價不同的藥物類別，且評定藥物療效的指標(biāo)也不同。例如，非脊椎動物主要感染海洋分枝桿菌，主要通過熒光顯微鏡檢測；鼠和兔等哺乳類動物模型主要通過菌落計數(shù)來判定療效；而非人靈長類動物不僅可以菌落計數(shù)，還可以結(jié)合氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層掃描(FDG-PET-CT)顯像技術(shù)評定藥物效力。在抗結(jié)核藥物的藥效學(xué)評價中常應(yīng)用的動物模型如下。

表1 動物模型的種類、特點及應(yīng)用情況

(一)小鼠結(jié)核感染模型

在抗結(jié)核藥物療效評估的試驗中常用BALB/c和C57BL/6鼠系建立小鼠結(jié)核感染模型。Tasneen等[2]使用BALB/c小鼠結(jié)核感染模型對貝達喹啉(bedaquilin，Bdq，商品名斯耐瑞，曾稱TMC-207，也曾稱R207910)、利奈唑胺(Lzd)、吡嗪酰胺(PZA)、Pretomanid(PMD，既往曾稱Pa-824，具有新型抗結(jié)核分枝桿菌活性的抗生素)和Sutezolid(SZD，噁唑烷酮類抗菌藥物)的不同用藥方案進行療效評估。對照組小鼠以灌胃方式服用利福平(RFP；10 mg/kg)+異煙肼(INH；10 mg/kg)+PZA(150 mg/kg)2個月，然后再服用RFP+INH(計量同上)2個月，共4個月的療程；實驗組小鼠以灌胃方式服用Bdq+PMD+SZD(3種藥物給藥量均為50 mg/kg)共4個月的療程。兩組小鼠感染后治療開始未給藥時肺部活菌初始對數(shù)值為(6.17±0.27)菌落形成單位(CFU)(根據(jù)實踐經(jīng)驗小鼠臟器細菌分離數(shù)對數(shù)值通常>6 CFU)。治療1個月后對照組肺部活菌為(3.47±0.37) CFU，實驗組為(0.94±0.14) CFU；治療2個月后對照組為(1.59±0.25) CFU，實驗組為(0.00±0.00) CFU；治療4個月后實驗組無結(jié)果，可能是因為治療2個月后CFU計數(shù)即為0，所以未計數(shù)后2個月的活菌對數(shù)值，而對照組治療3個月后為(0.50±0.51) CFU。結(jié)果表明，實驗組使用的治療方案滅菌效果明顯優(yōu)于對照組，但因為BABL/c鼠感染結(jié)核分枝桿菌后不產(chǎn)生干酪樣病變，大部分的結(jié)核分枝桿菌主要聚集在細胞內(nèi)，其形成的病理改變與人類不同，而人類感染的結(jié)核分枝桿菌主要分布于干酪樣壞死病灶處[2]，而且人類壞死灶形成的肉芽腫微環(huán)境也會對藥物效力產(chǎn)生負面影響，故使用該結(jié)核感染模型具有一定的限制性。

但一些研究發(fā)現(xiàn)，C3HeB/FeJ鼠在感染結(jié)核分枝桿菌后形成了壞死性肉芽腫[3-4]，這一種系的小鼠與人類病變更為相似，更有利于結(jié)核病的病因機制、藥效學(xué)評價等的研究。Irwin等[5]使用C3HeB/FeJ鼠和BABL/c鼠構(gòu)建了鼠感染結(jié)核分枝桿菌埃德曼菌株的結(jié)核模型，并分別對Bdq、PZA單獨和聯(lián)合使用的療效進行了評估。病變部位藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示，PZA穿透力在這兩種小鼠中是相同的，對于BABL/c鼠無論單用或合用藥物，其肺部菌落計數(shù)均明顯下降，但C3HeB/FeJ鼠由于肺臟形成了pH值為7.5的壞死性肉芽腫微環(huán)境，而PZA在此pH值范圍內(nèi)基本上是不產(chǎn)生藥效的，故出現(xiàn)C3HeB/FeJ鼠對藥物不敏感的情況，呈現(xiàn)雙峰的結(jié)果，即部分鼠對藥物敏感、部分對藥物不敏感，但也進一步驗證了并不是因為細菌產(chǎn)生的耐藥性而對結(jié)果造成影響。因為治療4周后，Bdq耐藥突變不足1%。但研究也發(fā)現(xiàn)C3HeB/FeJ鼠在脾臟不形成結(jié)核壞死灶，其對藥物的反應(yīng)與BABL/c鼠一樣，均是敏感的。以上研究表明，壞死灶的形成確實對藥物的作用產(chǎn)生了影響，而這些影響因素可以在臨床試驗中進一步探索研究。

(二)豚鼠感染結(jié)核模型

豚鼠模型是最早建立的分枝桿菌感染動物模型，在19世紀(jì)80年代由Robert Koch建立并使用[6]。在動物模型中，認為豚鼠模型的敏感度較高，非常低劑量的實驗室菌株的菌濃度(肺中2～3個活菌即可存留與復(fù)制)即可建模[7]。但對臨床菌株的研究發(fā)現(xiàn)，豚鼠模型在使用臨床菌株時即使肺部有嚴(yán)重壞死灶也可存活一段時間,故認為對臨床菌株的研究可能小鼠模型更適合[8]。

2011年鄭梅琴等[9]通過氣溶膠感染途徑構(gòu)建了豚鼠結(jié)核感染模型，并對INH、莫西沙星、氯法齊明、JYS-1、JYS-2進行了藥效學(xué)評價。研究發(fā)現(xiàn)，治療組中INH和莫西沙星對肺部病變的恢復(fù)和肺臟、脾臟荷菌量的降低明顯優(yōu)于非治療組。2015年Horváti等[10]利用豚鼠結(jié)核感染模型對抗結(jié)核新藥乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA-pT82)進行了體內(nèi)藥物毒性和藥物療效評估的實驗。在評估藥物毒性的試驗中，豚鼠體質(zhì)量穩(wěn)定增長，未出現(xiàn)與藥物毒性相關(guān)的癥狀，尸檢后的組織也未見明顯異常。表明PLGA-pT820對豚鼠未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物毒性作用。在評估PLGA-pT82藥物療效的試驗中，豚鼠通過肌內(nèi)注射結(jié)核分枝桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv懸液而發(fā)生結(jié)核感染，結(jié)果顯示治療組的豚鼠體質(zhì)量穩(wěn)步增長，無死亡情況，組織勻漿菌落計數(shù)為“0”；而對照組3只死亡，余下的3只組織勻漿培養(yǎng)后也都發(fā)現(xiàn)有結(jié)核分枝桿菌生長。

上述研究可知，建立豚鼠結(jié)核感染模型有多種方式，既可以氣溶膠，也可以肌內(nèi)注射菌懸液。構(gòu)建的豚鼠結(jié)核感染模型不僅可用于評估傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物的療效，還可用于新型抗結(jié)核藥物的效力和毒力的評估，這對促進新藥研發(fā)具有重要作用。

(三)兔結(jié)核感染模型

兔結(jié)核感染模型常用于結(jié)核病發(fā)病機制和脊柱結(jié)核的研究[11]。但由于其在結(jié)核病的研究中并不是主要使用的模型，故這類研究較少。國外的一項研究中使用18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層掃描顯像技術(shù)動態(tài)觀察兔結(jié)核感染模型的病變情況，通過該技術(shù)反映結(jié)核病灶荷菌量的改變，發(fā)現(xiàn)使用INH或RFP治療1周后結(jié)核病灶的荷菌量明顯減少[12]。我國尚博等[13]通過椎體鉆孔植入結(jié)核分枝桿菌的方法建立了兔脊柱結(jié)核模型，同時證明了利福平-殼聚糖(CS)-海藻酸鈣(CA)納米緩釋微球的控釋化療可增加椎旁局部藥物濃度，有效抑制結(jié)核分枝桿菌生長。進一步說明，兔結(jié)核感染模型不僅可以用于傳統(tǒng)抗結(jié)核藥物的療效評估，還可用于探索新的治療方案。

(四)非人靈長類結(jié)核感染模型

Capuano等[14]發(fā)現(xiàn)低劑量結(jié)核感染食蟹獼猴似乎可代表完整的人結(jié)核分枝桿菌感染頻譜，對于研究這類傳染病的病理與免疫是一個很好的模型。研究中食蟹獼猴感染后大多數(shù)在2～8周可見右肺特征性的肺結(jié)核結(jié)節(jié)，在感染8個月后可見空洞，但有的在感染2個月后胸片仍為陰性結(jié)果。另外，由于人與動物間存在種屬差異，而非人靈長類與人的親緣關(guān)系最近，使得這一模型還可用于潛伏性結(jié)核感染的研究，可更好地模擬人類疾病。

2013年Lin等[15]通過2-脫氧-2-18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像技術(shù)觀察了食蟹猴結(jié)核感染的疾病過程，并對4種常用的抗結(jié)核藥物(INH、RFP、PZA、乙胺丁醇)單用和聯(lián)用的治療效果進行了評估。研究發(fā)現(xiàn)，在疾病進展時期動物肺部肉芽腫的大小和代謝是動態(tài)變化的，提示活動性肺結(jié)核病變具有高度動態(tài)性的特征，而有效的抗結(jié)核藥物治療可使肺部結(jié)核分枝桿菌的代謝活性降低，并可通過測定氟代脫氧葡萄糖的攝取量進行評估。研究還發(fā)現(xiàn)，采用INH治療后會使個體結(jié)核病灶的代謝活性暫時升高，而RFP治療后結(jié)核病灶的代謝活性多為下降；4種藥物聯(lián)合使用可使氟代脫氧葡萄糖的攝取量明顯下降，說明聯(lián)合用藥療效顯著。

研究表明，正電子發(fā)射計算機斷層成像技術(shù)可用于新型藥物或新治療方案的早期療效評估，并可將其直接轉(zhuǎn)化成人類臨床試驗?zāi)Ｐ停芍饕糜谝呙绲脑u價和免疫學(xué)方面的研究，在評價藥物療效方面的應(yīng)用較少[16-17]。

(五)斑馬魚結(jié)核感染模型

斑馬魚因體積小、產(chǎn)量大，飼養(yǎng)相對簡單、經(jīng)濟，適合藥物和基因突變的大量篩選試驗[17]。Takaki等[18]通過尾靜脈注射表達熒光蛋白的感染海洋分枝桿菌建立模型，使用熒光測量儀測定斑馬魚體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的含量，可直接客觀評價藥物的效力、毒力和藥物療效；而之前不能進行斑馬魚肺部活菌計數(shù)，只能通過計算其胚胎的死亡率間接評估藥物療效。在斑馬魚結(jié)核感染模型中，通過給藥后監(jiān)測熒光菌株的活動，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞和肉芽腫樣病灶在誘導(dǎo)和播散耐藥結(jié)核病中起到了重要作用。巨噬細胞的氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)細菌外排泵的表達，有利于結(jié)核分枝桿菌的復(fù)制。有研究表明，在抗結(jié)核藥物中加入結(jié)核分枝桿菌的外排泵抑制劑，例如維拉帕米，可減少巨噬細胞誘導(dǎo)的耐藥并可能縮短療程[19]。

(六)果蠅結(jié)核感染模型

Oh等[20]通過腹腔注射海洋分枝桿菌的方式建立了果蠅結(jié)核感染模型。研究發(fā)現(xiàn)，INH、RFP可有效延長感染果蠅的生存期。隨后他們又建立了感染膿腫分枝桿菌的果蠅模型，并評價了替加環(huán)素、克拉霉素、Lzd等藥物的療效，發(fā)現(xiàn)替加環(huán)素的療效最好[21]。以上研究利用綠色熒光蛋白進行熒光成像，可實時監(jiān)測果蠅感染和治療的生存情況，從而快速進行抗結(jié)核藥物的療效評價。但感染不同的分枝桿菌，其藥物療效的評價也會有所不同，例如膿腫分枝桿菌對包括INH、RFP在內(nèi)的一線抗結(jié)核藥物具有抗藥性，但體外試驗中其對阿米卡星、克拉霉素等是易感的[22]。因此，應(yīng)根據(jù)待評價的抗結(jié)核藥物和動物模型的種類，選擇合適的菌株感染動物。

三、小動物活體成像技術(shù)的應(yīng)用

傳統(tǒng)動物實驗需在不同的時間點處死動物以獲得多個時間點的實驗結(jié)果，需要動物數(shù)量比較多。而小動物活體成像技術(shù)通過對同一實驗對象的不同時間點的記錄、跟蹤，可實時動態(tài)觀察病理改變、降低個體差異影響，更便捷地評估藥物效力，所得的數(shù)據(jù)也更加真實可信，同時也減少了對動物數(shù)量的需求。

生物發(fā)光實驗是在三磷酸腺苷(ATP)，鎂離子(Mg2+)和氧氣的參與下，注射底物熒光素與表達的熒光素酶反應(yīng)產(chǎn)生生物發(fā)光的光子，其特異性強，信噪比高，故適用于小動物活體成像。從哈維弧菌得到的細菌熒光素酶基因(LuxAB)插入分枝桿菌中將使發(fā)光更亮，使用的底物價格更低而受到廣泛關(guān)注。體外研究發(fā)現(xiàn)，使用LuxAB操縱子進行實驗，3 d 就可得到最佳結(jié)果，研究中其最低抑菌濃度(MIC)變化與傳統(tǒng)方法相比，差異不超過1倍MIC濃度的藥物稀釋濃度(實驗結(jié)果加減1～2倍MIC濃度視為可接受范圍)，所以結(jié)果可靠，并且不需要加入底物。而螢火蟲熒光素酶可將體內(nèi)血紅蛋白吸收作用降到最低，產(chǎn)生的光的波長范圍可使更多的光通過組織和皮膚而被檢測，比細菌表達的熒光素酶更適合進行體內(nèi)成像[23]。由于生物發(fā)光試驗在體內(nèi)檢測有著較高的敏感度，常被用于靶向藥物遞送的觀測，包括在鼠模型上評估藥物的分布和藥物效力[24]。Andreu等[25]運用生物發(fā)光成像技術(shù)檢測了可表達熒光的結(jié)核分枝桿菌在其感染小鼠使用INH治療前后的成像情況。小鼠鼻內(nèi)感染結(jié)核分枝桿菌，感染19 d后以灌胃方式給藥(INH：25 mg·kg-1·d-1)。研究顯示RFP治療4 d后，成像的熒光亮度即有減少；治療10 d后，熒光值減少了8.8倍。治療前后臟器標(biāo)本研磨后CFU計數(shù)結(jié)果與熒光結(jié)果一致。運用改進的無創(chuàng)小鼠活體成像生物發(fā)光試驗檢測結(jié)核分枝桿菌菌株，可以動態(tài)觀察急性感染的進展，快速了解和量化抗結(jié)核藥物的作用。

四、結(jié)語

沒有一種動物模型能夠完全復(fù)制人類疾病發(fā)生的真實情況及該疾病進展的所有階段，不可能完全概括結(jié)核病病理學(xué)的各個方面。動物畢竟不是人體的縮影，模型實驗只是一種間接性研究，只可能在一個局部或幾個方面與人類疾病相似。因此，模型實驗結(jié)論的正確性只是相對的，最終必須在人體上得到驗證。了解結(jié)核病的發(fā)病機制，及每種動物模型的特點和優(yōu)缺點，提高對分枝桿菌感染的免疫應(yīng)答和宿主與病原體相互作用的認識，有利于選擇最合適的動物模型(或它們的組合)，進而利用新技術(shù)開發(fā)新的動物模型，以更好地滿足研究的需要。在抗結(jié)核新藥藥效學(xué)評價時，也需要在多種動物模型中進行驗證，在藥效學(xué)評價的不同階段，文中所列舉的動物模型均可應(yīng)用，但需要根據(jù)實驗的研究目的和所評價藥物的特點進行恰當(dāng)?shù)倪x擇。

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(本文編輯：孟莉 薛愛華)

The applications of animal models in the new anti-tuberculosis drugs evaluation

LIYuan-yuan,LUYu.

BeijingKeyLaboratoryofDrugResistanceTuberculosisResearch,DepartmentofPharmacology,BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

Correspondingauthor:LUYu,Email：luyu4876@hotmail.com

The global situation of tuberculosis prevention and control is still grim, and the efficacy of conventional anti-tuberculosis drugs for the treatment of drug-resistant tuberculosis is limited. In these cases, it is an urgent concern to discover new anti-tuberculosis drugs. The use of animal models for the pharmacodynamic evaluation is a key step in the new drug research and development and is a powerful support of anti-tuberculosis drugs for clinical application. In order to deepen the understanding of a variety of animal models of the basic researchers, the author introduces the common animal models in the application of pharmacodynamic evaluation of new anti-tuberculosis drugs from the types and characteristics of animal models. It is helpful to select and establish a suitable animal model to meet the needs of research.

Tuberculosis; Anti-tuberculosis drugs; Animal models; Drug evaluation; Preclinical pharmacokinetics； Review

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.09.022

“十二五”國家科技重大專項(2015ZX09102007-015)

101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 耐藥結(jié)核病研究北京市重點實驗室 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所藥物研究室

陸宇，Email：luyu4876@hotmail.com

2017-03-06)