免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胃腸道惡性腫瘤最新研究進(jìn)展

鄭磊貞，朱雪茹

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院腫瘤科，上海200092

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療胃腸道惡性腫瘤最新研究進(jìn)展

鄭磊貞，朱雪茹

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院腫瘤科，上海200092

鄭磊貞 教授

20世紀(jì)90年代初，人類第一個(gè)腫瘤相關(guān)抗原在黑色素瘤中被發(fā)現(xiàn)，使得腫瘤細(xì)胞特異性細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞成為癌癥治療新途徑[1]。隨后，多種免疫治療手段如白細(xì)胞介素-12、基因治療、樹突狀細(xì)胞等不斷出現(xiàn)，然而，這些免疫治療手段在惡性腫瘤治療中卻未能獲得令人滿意的療效。近幾年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在惡性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用及其驚人的療效，使得免疫介導(dǎo)的抗癌治療戰(zhàn)略獲得復(fù)興。

1 免疫檢查點(diǎn)及其與惡性腫瘤關(guān)系

作為細(xì)胞免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，T細(xì)胞在機(jī)體抗腫瘤免疫過程中是核心執(zhí)行者。而T細(xì)胞表面的負(fù)性共刺激分子介導(dǎo)的免疫逃逸則是導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展及不良預(yù)后的原因之一。T細(xì)胞的活化需要兩個(gè)關(guān)鍵信號(hào)：來自抗原遞呈細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）-抗原肽與T細(xì)胞受體結(jié)合的第一信號(hào)；由抗原遞呈細(xì)胞與T細(xì)胞表面的共刺激分子相互作用而產(chǎn)生的第二信號(hào)[2]。共刺激分子包括正性分子和負(fù)性分子，前者產(chǎn)生正性信號(hào)，從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖、分化及細(xì)胞因子的分泌，反之，后者產(chǎn)生負(fù)性信號(hào)，削弱、限制及終止淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答。免疫檢查點(diǎn)即指免疫系統(tǒng)中這些負(fù)性信號(hào)通路，其通過調(diào)節(jié)外周組織中免疫反應(yīng)的持續(xù)性及強(qiáng)度，以避免組織損傷。

免疫檢查點(diǎn)通路由配體和受體相互作用而調(diào)控，目前已發(fā)現(xiàn)的抑制性受體包括CTLA-4、PD-1/PD-L1、淋巴細(xì)胞活化基因-3分子（lymphocyte activation gene-3,LAG-3）及T細(xì)胞免疫球蛋白粘蛋白-3（T-cell immunoglobulin andmucin-domain-containingmolecule-3,TIM-3）等，其中CTLA-4是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)，其次是PD-1/PD-L1[3]。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，免疫檢查點(diǎn)是產(chǎn)生免疫耐受的主要原因之一。在各種惡性腫瘤中，T細(xì)胞表面共刺激分子如CTLA-4、PD-1/PD-L1、LAG-3及TIM-3多異常高表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞失能、凋亡，從而引發(fā)免疫逃逸及免疫耐受。目前，研究與應(yīng)用最廣泛的免疫檢查點(diǎn)是CTLA-4和PD-1/ PD-L1。最新研究結(jié)果表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑尤其是伊匹單抗（ipilimumab）、替西木單抗（tremelimumab，CTLA-4抗體）及PD-1和PD-L1抗體（如nivolumab、pembrolizumab）顯著增強(qiáng)了腫瘤患者局部免疫反應(yīng)。

2.1 抗CTLA-4治療

2.1.1 Tremelimumab Tremelimumab是全人源化的CTLA-4單克隆IgG2抗體，目前已經(jīng)在黑色素瘤、肝癌等腫瘤中進(jìn)行評(píng)估并顯示出一定的抗腫瘤效果。2010年，一項(xiàng)II期臨床研究評(píng)估了Tremelimumab對(duì)晚期胃/食管腺癌療效[4]。該項(xiàng)研究共納入18例患者，結(jié)果顯示，1例部分緩解（PR），4例疾病穩(wěn)定（SD），中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）為2.83個(gè)月，中位生存期（OS）為4.83個(gè)月。該研究總體效果并不顯著，但是獲得PR的患者入組時(shí)存在肝、肺、胸膜、腎上腺、骨及多處淋巴結(jié)的多發(fā)轉(zhuǎn)移，接受11程治療后，OS超過32.7個(gè)月。該患者的顯著療效提示，Tremelimumab在某些特殊亞型患者中可以獲得顯著、持久療效。

2.1.2 Ipilimumab Ipilimumab是人源化IgG1單克隆抗體，其首先在惡性黑色素瘤、肺癌及前列腺癌臨床試驗(yàn)中療效顯著，成為第一個(gè)獲批上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。一項(xiàng)關(guān)于Ipilimumab在不可切除或轉(zhuǎn)移的胃/胃食管交界處癌患者中的多中心II期臨床研究（NCT01585987)，比較Ipilimumab與最佳支持治療在一線化療后患者中療效。該研究共納入了143例患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組（Ipilimumab組）和對(duì)照組（支持治療組）。目前部分試驗(yàn)數(shù)據(jù)在Clinical Trials.gov已記錄（Table1），但具體的試驗(yàn)結(jié)果仍未報(bào)道。

2.2 抗PD-1治療PD-1是免疫抑制性受體，主要表達(dá)在T細(xì)胞、B細(xì)胞及NK細(xì)胞等表面。該受體與其配體PD-L結(jié)合后，抑制T細(xì)胞活化、增殖，減少I L-2、IFN-及IL-10的分泌，發(fā)揮負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用[5]。

2.2.1 Pembrolizumab Pembrolizumab是高特異性人源化的PD-1單克隆IgG4抗體，在一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)（KEYNOTE-001）中[6]，對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤顯示出顯著的療效，總有效率達(dá)38%，對(duì)非小細(xì)胞肺癌也顯示出非凡的療效。隨后的各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果均顯示，Pembrolizumab在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌中療效很有前景，遂于2014年FDA批準(zhǔn)用于晚期或不可切除對(duì)Ipilimumab耐藥的黑素素瘤治療，2015年FDA加速批準(zhǔn)Pembrolizumab用于鉑類為基礎(chǔ)的化療耐藥且PD-L1陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌治療。

Table1.Theupdated dataof NCT01585987 study.

Le等[7]開展的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估Pembrolizumab的臨床療效。該研究納入41例轉(zhuǎn)移性腺癌伴或不伴有錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷（dMMR），其中11例為dMMR結(jié)直腸癌（CRC），21例pMMR（錯(cuò)配修復(fù)基因表達(dá)）CRC，9例dMMR非結(jié)直腸癌患者。研究結(jié)果提示，dMMR CRC患者免疫相關(guān)客觀有效率（ORR）達(dá)40%，20周免疫相關(guān)的疾病無進(jìn)展生存（PFS）率達(dá)78%，而pMMR CRC患者ORR為0%，20周PFS率為11%。伴dMMR非CRC患者ORR為71%，20周PFS率為67%。從該研究我們可以看出，MMR狀態(tài)可以預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑Pembrolizumab的臨床療效。2016年1月21-23日ASCO-GI中口頭報(bào)告了KEYNOTE-028研究[8]中PD-L1陽性食管癌隊(duì)列研究結(jié)果，這是一項(xiàng)Ib期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估Pembrolizumab在PD-L1陽性晚期實(shí)體瘤中的療效。該研究共納入23例PD-L1陽性晚期食管癌患者，每2周接受1次Pembrolizumab 10mg/kg治療，直至兩年或腫瘤進(jìn)展或不可耐受毒副反應(yīng)。結(jié)果報(bào)道是，中位隨訪時(shí)間為7.1個(gè)月，不良反應(yīng)可控，ORR為30%（均為PR），52%患者顯示腫瘤縮小。根據(jù)目前研究數(shù)據(jù)，Pembrolizumab在抗腫瘤作用中前景可觀。

目前，有關(guān)Pembrolizumab的多項(xiàng)研究陸續(xù)開展，如KEYNOTE-059研究采用Pembrolizumab單藥或者聯(lián)合化療治療晚期胃/胃食管交界處癌的II期臨床實(shí)驗(yàn),該項(xiàng)研究志愿者招募工作已結(jié)束，預(yù)計(jì)至2018年10月完成試驗(yàn)，目前尚無相關(guān)研究數(shù)據(jù)報(bào)道。III期臨床研究（KEYNOTE-061）對(duì)比Pembrolizumab與紫杉醇治療一線PF方案化療失敗或耐藥的晚期胃/胃食管交界處腺癌療效，目前正在志愿者招募中，計(jì)劃納入720例。KEYNOTE-180研究用Pembrolizumab單藥治療三線化療后的晚期/轉(zhuǎn)移的食管癌患者，該II期臨床試驗(yàn)計(jì)劃納入100例患者，目前正在志愿者招募中。另一項(xiàng)III期臨床研究項(xiàng)目(KEYNOTE-181)，對(duì)比Pembrolizumab和多西他賽/紫杉醇/伊立替康單藥治療一線標(biāo)準(zhǔn)化療后的晚期食管癌患者療效，計(jì)劃納入600例患者，目前志愿者招募中。在結(jié)直腸腫瘤中，Pembrolizumab聯(lián)合阿扎胞苷治療化療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效的II期臨床研究（NCT02260440）志愿者招募已完成，截止2019年11月完成。此外，大量類似研究尚在進(jìn)行中。

2.2.2 Nivolumab Nivolumab是一種全人源化抗PD-1的IgG4單克隆抗體，其在2014年12月被FDA批準(zhǔn)用于Ipilimumab耐藥的晚期或不可切除黑色素瘤，2015批準(zhǔn)用于鉑類為基礎(chǔ)化療耐藥的肺癌。2016年1月21-23日ASCO-GI中口頭報(bào)告了CheckMate研究[9]最新結(jié)果，該研究旨在評(píng)估Nivolumab單藥或聯(lián)合Ipilimumab治療晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤安全性及療效。會(huì)議報(bào)道了Nivolumab單藥治療晚期胃/胃食管交界處癌患者的初步研究結(jié)果。該研究共納入163例胃/胃食管交界處癌患者，其中Nivolumab單藥治療59例。在這59例病例中，ORR為14%，化療難治性患者中，6個(gè)月生存率49%，12個(gè)月生存率36%，藥物治療未出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，毒副作用可耐受。該數(shù)據(jù)提示，Nivolumab單藥治療晚期胃/胃食管交界處癌安全、有效。

2.2.3 抗PD-L1治療PD-L1是PD-1配體，廣泛表達(dá)于活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及上皮細(xì)胞等，腫瘤可以通過高表達(dá)PD-L1而發(fā)生免疫逃逸。

2.3 Durvalumab Durvalumab（MEDI4736）是一種IgG1-Kappa類抗PD-L1單克隆抗體，目前該藥物在各類腫瘤中療效尚在評(píng)估中。一項(xiàng)有關(guān)Durvalumab的Ib/II期臨床研究（NCT02340975）旨在對(duì)比Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab或單藥治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管交界處腺癌療效及安全性。目前該項(xiàng)目正在志愿者招募中，計(jì)劃納入236例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管交界處腺癌患者。有關(guān)Durvalumab治療晚期結(jié)直腸癌療效評(píng)估的II期臨床研究（NCT02227667）目前也在志愿者招募中。

2.4 Avelumab Avelumab是一個(gè)全人源化IgG1抗PD-L1單抗，目前在胃腸腫瘤中，該藥物正處于探索階段。JAVELIN實(shí)體瘤Ib期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布，報(bào)道治療晚期胃癌/胃食管交界處癌的安全性及臨床活性。共納入151例確診胃癌/胃食管交界處癌患者(未選擇PD-L1表達(dá)狀態(tài))，分為一線維持治療組（Mn）和二線治療組(2L)。初步研究結(jié)果提示，Avelumab單藥治療晚期胃癌/胃食管結(jié)合部癌安全、有效。該研究是目前抗PD-L1藥物治療胃癌/胃食管結(jié)合部癌的最大規(guī)模研究[10]。

此外，抗PD-L1檢查點(diǎn)藥物（如BMS-936559、MPDL3280A等），在實(shí)體腫瘤包括胃腸道腫瘤中的療效及安全性尚處于評(píng)估階段。

3 總結(jié)

目前，腫瘤免疫治療發(fā)展如火如荼，各類免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效及安全性臨床研究陸續(xù)開展。部分藥物如Tremelimumab、Ipilimumab、Pembrolizumab及Nivolumab在早期臨床試驗(yàn)中獲得肯定，而確認(rèn)可以選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲益最大人群的生物標(biāo)記物研究也將成為研究者的一大課題。相信，隨著檢查點(diǎn)抑制劑在消化道腫瘤中的不斷深入研究，將其與化療、放療及其它靶向治療的聯(lián)合使用可為消化道腫瘤治療帶來突破性進(jìn)展。

[1]Van Der Bruggen P,Traversari C,Chomez P,.A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocyteson a humanmelanoma[J].Science,1991,254(538):1643-1647.

[2]Janeway CA,Bottom ly K.Signalsand signs for lymphocyte responses[J].Cell,1994,76(2):275-285.

[3]Mellman I,CoukosG,DranoffG.Cancerimmunotherapy comes of age[J].Nature,2011,480(7378):480-489.

[4]Ralph C,Elkord E,BurtDJ,.Modulation of lymphocyte regulation for cancer therapy:a phase II trial of tremelimumab in advanced gastric and esophageal adenocarcinoma[J].Clin Cancer Res,2010,16(5):1662-1672.

[5]Freeman GJ,Long AJ,IwaiY,.Engagementof the PD-1 immunoinhibitory receptorby anovelB7 fam ilymember leads to negative regulation of lymphocyte activation[J].J Exp Med, 2000,192(7):1027-1034.

[6]RobertC,RibasA,Wolchok JD,.Anti-programmed-deathreceptor-1 treatmentw ith pembrolizumab in ipilimumab-refractory advancedmelanoma:a random ised dose-comparison cohort of a phase1 trial[J].Lancet,2014,384(9948):1109-1117.

[7]LeDT,Uram JN,Wang H,.PD-1 blockade in tumorsw ith M ismatch-Repair deficiency[J].N Engl JMed,2015,372 (26):2509-2520.

[8]Toshihiko D,Sap P,Shadia J,.Updated results for the advanced esophageal carcinoma cohort of the phase 1b KEYNOTE-028 study ofpembrolizumab(MK-3475)[J].JClinl Oncol,2016,2016,34(4_suppl):7-7.

[9]LeDT,Bendell JC,Calvo E,.Safety and activity ofnivolumab monotherapy in advanced andmetastatic(A/M)gastric orgastroesophageal junction cancer(GC/GEC):Results from the CheckMate-032 study[J].JournalofClinicalOncology,2016, 34(4S):

[10]Kelly K,Heery CR,PatelMR,.Avelumab(MSB0010718C; anti-PD-L1)in patientsw ithadvanced cancer:Safety data from 1300 patientsenrolled in thephase1b JAVELINSolid Tumor trial [J].Journalof ClinicalOncology,2016,34(15,S):34.

2017-06-22）

鄭磊貞,主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，碩士生導(dǎo)師。現(xiàn)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院腫瘤科主任，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)盆腔腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員，上海市抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)副主任委員，上海市疾病預(yù)防控制中心胃癌防治專業(yè)委員會(huì)副主任委員，上海市胰腺癌診治中心副主任委員，CSCO執(zhí)行委員會(huì)理事，上海市抗癌協(xié)會(huì)理事，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員，上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤靶分子專業(yè)委員會(huì)委員，上海市化療質(zhì)控中心委員等。

（本文編輯：陳培蓮）

鄭磊貞，zhengleizhen@126.com