快速抗抑郁治療的新機制

文/曉宇

快速抗抑郁治療的新機制

文/曉宇

如果吃一顆小藥丸就能讓心情馬上好起來，這無疑是抑郁癥患者的福音。近日，北京大學第六醫院院長陸林教授介紹了課題組發表在英國《分子精神病學》雜志的最新研究成果，論文題目是“死亡相關蛋白激酶1與谷氨酸受體2B亞基的解偶聯能產生快速抗抑郁樣效應”。該研究創新性地提出了基于谷氨酸受體的快速抗抑郁作用新理論，為研發新一代無毒副作用的快速抗抑郁藥物提供了理論依據和候選靶標。

抑郁癥是一種高復發、高致殘性的精神疾病，其主要表現是心情郁悶、喪失興趣或享受感，且精力不足、乏力少動，并可出現焦慮癥狀、睡眠和食欲紊亂等。據世界衛生組織調查顯示，全球抑郁癥患者高達3.5億以上，中國抑郁癥患者已達9000萬，是導致人們喪失工作和生活能力的第一疾病，也是全球每年80萬人自殺的主要原因。因此快速抗抑郁作用神經機理的研究和快速起效抗抑郁藥物的研發，是目前抑郁癥治療領域亟待解決的關鍵問題。

谷氨酸是大腦內的一種重要的興奮性神經遞質，正常生理條件下，它與突觸后膜上的谷氨酸受體結合發揮興奮性作用，維持我們人體的各種生理功能，如學習記憶功能等。在病理（如長期的慢性應激、腦損傷、腦中風等）情況下，細胞外谷氨酸就會大量蓄積，使突觸外的谷氨酸受體過度激活，導致細胞的興奮性毒性和細胞死亡等，引起各種疾病的發生。以往研究表明，拮抗大腦中的谷氨酸受體具有快速抗抑郁的效果，尤其是氯氨酮（俗稱“K”粉）對于難治性或自殺傾向的抑郁癥或雙相情感障礙患者有良好效果，但是介導其快速抗抑郁作用的機制目前尚不清楚。

陸林教授課題組的研究發現，慢性應激（如日常生活中的挫折或不順心事件等）導致大腦皮層中負責清除細胞外谷氨酸的星形膠質細胞功能失調，引起神經細胞釋放的谷氨酸蓄積并溢出到突觸外，激活突觸外含2B亞基的谷氨酸受體。谷氨酸受體2B亞基的選擇性拮抗劑艾芬地爾也能產生快速抗抑郁作用，且沒有成癮性。由此，陸林教授課題組提出了突觸外DAPK1與谷氨酸受體2B亞基相互作用介導快速抗抑郁作用的新假說，這對于快速抗抑郁新藥的研發具有重要的指導意義。