口服長春瑞濱節拍化療治療晚期多線治療失敗的非小細胞肺癌的臨床觀察

姚舒洋 顧艷斐 張毅

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）仍是世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]。隨著分子生物學和轉化醫學的快速發展，針對腫瘤驅動基因的靶向藥物已逐漸成為晚期NSCLC的標準治療方案[2-4]。而對于沒有敏感突變基因的NSCLC患者來說，化療仍是這部分患者延長生存時間、改善生活質量的關鍵。而傳統的化療是通過給予最大耐受劑量（maximum tolerated dose,MTD）來達到最佳療效，毒性反應大，患者耐受性差。約50%的一線化療進展患者會因體能狀態（performance status, PS）不佳，無法耐受二線化療[5]。

節拍化療是規律給予低劑量的細胞毒藥物，患者耐受性更好，治療的總劑量能達到更高，尤其適用于高齡或體弱的患者[6]。節拍化療的藥代動力學能使腫瘤細胞持續暴露在細胞毒藥物中，能防止腫瘤細胞出現傳統化療兩次治療間歇期中發生的再次生長。同時，化療的毒性反應可因降低血藥峰濃度而大大降低。此外，節拍化療還能通過其他機制來發揮抗腫瘤作用，如抗血管生成：靶向作用于腫瘤血管，并且通過抑制調節性T細胞以及誘導樹突細胞成熟來加強抗腫瘤的免疫反應[7]。

長春瑞濱是一種半合成的長春花生物堿，可選擇性作用于微管蛋白，使腫瘤細胞在有絲分裂過程中微管形成障礙。由于它良好的療效和可控的毒性反應，它是治療NSCLC化療藥物中的主力軍。長春瑞濱口服劑型的生物利用度為33%-43%[8]，其細胞毒活性與靜脈劑型相似[9]。長春瑞濱口服劑型患者在家可自行服用，是進行節拍化療的合適藥物。現對北京和睦家醫院和宣武醫院2016年3月-2017年1月收治的26例接受口服長春瑞濱節拍化療的晚期多線治療失敗的NSCLC的臨床資料進行回顧性分析，探討療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 入選標準：①北京和睦家醫院或首都醫科大學宣武醫院經病理或細胞學確診的晚期NSCLC患者；②影像學資料提示既往治療中進展或治療后復發；③至少接受1個月的口服長春瑞濱化療；④PS評分1分-2分。排除標準：①不適合接受化療的患者；②預計生存時間＜3個月；③PS評分＞2分；④血清總膽紅素≥1.5倍正常值的患者；⑤中性粒細胞計數絕對值≤1,500/μL的患者。

選取2016年3月-2017年1月收治的26例接受口服長春瑞濱節拍化療的晚期NSCLC患者，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 長春瑞濱（皮爾法伯公司，諾維本），每周一、周三、周五口服30 mg，每28天為1周期，至疾病進展或不良反應不能耐受時停藥。

1.3 觀察指標及評價標準 患者每2個周期或因癥狀明顯加劇進行計算機斷層掃描（computed tomography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等相關影像學檢查評價。按照實體腫瘤療效評價標準評價療效，分為完全緩解（complete remission, CR）、部分緩解（partial remission, PR）、疾病穩定（stable disease, SD）及疾病進展（progressive disease, PD）。以CR+PR計算總有效率（overall response rate, ORR），CR+PR+SD計算疾病控制率（disease control rate, DCR）。無進展生存時間（progression-free survival, PFS）定義為從接受口服長春瑞濱節拍化療開始至疾病進展的時間或死亡時間。藥物不良反應（adverse event, AE）：根據常用藥物毒性標準（Common Toxicity Criteria, CTC）AE V3.0版[10]制定的藥物不良反應進行分級。

1.4 隨訪 采用門診或電話方式隨訪，末次隨訪時間為2017年5月15日。從口服長春瑞濱節拍化療開始的中位隨訪時間為4個月，無患者失訪。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件分析數據，生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 中位年齡為67歲（41歲-83歲）。表1中列出了患者的一般情況。大部分患者是吸煙、腺癌、多線抗腫瘤藥物治療后的。26例患者本次治療為3線及以上治療。所有患者均為轉移性NSCLC（臨床分期為IV期），且PS評分均在1分及以上。鱗癌患者均未進行表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因檢測，而腺癌患者均為EGFR敏感基因無突變者。

2.2 生存結果 入組的26例患者均完成了既定治療。中位隨訪時間為4（2-12）個月。患者的中位治療周期數為2（1-8）個周期，無患者因不良反應停止治療或減量治療。無患者達到CR，2例（8%）患者達PR，11例（42%）達SD，13例（50%）為PD。患者的ORR為8%，DCR為50%。生存分析結果顯示全部患者的中位PFS為2.0個月。對影響PFS的各因素進行單因素分析中，PS評分為1分的患者優于2分患者（P=0.012）（圖1），性別（P=0.101）、年齡（P=0.330）、吸煙狀態（P=0.181）、病理類型（P=0.881）均沒有PFS的統計學差異。

2.3 不良反應 26例患者中，大部分患者所出現的副作用為I級-II級，沒有出現IV級或不可耐受的毒性反應（表2）。2例患者出現III級中性粒細胞減少，給予粒細胞集落刺激因子治療3 d后緩解，繼續治療。沒有患者因AEs出現死亡或因治療AEs而需要住院治療。沒有患者因AEs而終止治療。

3 討論

化療仍然是晚期NSCLC治療的基石。雖然多項臨床研究結果表明長春瑞濱聯合順鉑方案治療晚期NSCLC的療效與其他含鉑雙藥方案的療效相似[11,12]；然而現在臨床上長春瑞濱的使用率明顯少于其他三代化療藥，主要因為其靜脈制劑對血管刺激性大以及嚴重的白細胞減少發生率高；而長春瑞濱口服制劑可以解決上述問題。對于多線治療后，PS評分差的晚期NSCLC患者來說，副作用小的單藥化療可能是一種更合適的選擇[13]。因此，長春瑞濱口服劑型可能是這部分患者的更好選擇。

MOVE研究[14]觀察了43例70歲以上的晚期NSCLC患者接受一線節拍長春瑞濱口服治療的研究，1例患者達CR，7例患者達PR，ORR為18.6%，17例患者SD時間超過3個月，總DCR為58.1%。中位PFS為5（2-21）個月，總生存時間為9（3-29）個月。我們的研究中ORR為8%，DCR為50%，中位PFS為2.0個月。我們研究中ORR和DCR低，考慮原因為96%的患者接受過3線以上治療，多線治療效果均差于一線治療結果。一項三線化療的回顧性研究[15]結果發現，一線治療的ORR為38%，二線和三線治療的ORR分別僅為14%和6%。這與我們研究的ORR結果相近。

德國Guetz等[16]也在晚期NSCLC患者中進行了節拍長春瑞濱的劑量爬坡研究，采用每天20 mg-50 mg，治療三周停一周的方法。30 mg劑量組中，患者的耐受性良好。40 mg劑量組中，5例患者中有2例出現劑量限制性毒性（dose-limiting toxicities, DLTs），50 mg劑量組中，6例患者中有3例出現DLTs。最終研究推薦的用法是第一周期化療采用每天30 mg，第2周期化療采用每天40 mg。我們研究中均為中國人，且多程治療后PS評分高，因此我們的劑量以及口服頻率要低于該研究。采用30 mg每周3天的連續治療，耐受性好。

表 1 患者一般情況Tab 1 Patients'clinical characteristics

表 2 各級以及3級治療相關AEs（n=26）Tab 2 Treatment related adverse events (AEs) with all grades and grade 3 (n=26)

圖 1 不同體力狀態評分患者的無進展生存時間曲線Fig 1 Kaplan-Meier curves for progression-free survival with different performance status

MOVE研究[14]中貧血發生率為44.0%，乏力發生率為32.4%，腹瀉發生率為10.5%。治療沒有對患者生活質量產生影響。我們研究中可以看到，患者的血液學毒性發生率高于非血液學毒性，貧血發生率為65.4%，高于MOVE研究的數據，考慮與我們研究中入組患者大多為3線及以上治療的患者、多程治療后患者的骨髓功能較差有關。但整體來說，該治療安全性高，無患者因AEs需要住院治療。

雖然我們研究的隨訪時間不夠長，患者數量小，但我們的研究結果已經發現對于多程治療后的晚期NSCLC患者來說，口服長春瑞濱節拍化療可作為治療晚期NSCLC，尤其是PS評分差的患者的有效治療，服用方便，安全性高。而對于口服長春瑞濱節拍化療的應用劑量和頻率還需要進一步研究。