比索洛爾聯合大黃灌服對大鼠血壓晝夜節律及心肌組織內皮系統的影響

于立杰 肖荷妹 李鳳丹 雷新鋒 李炳茂

·論著·

比索洛爾聯合大黃灌服對大鼠血壓晝夜節律及心肌組織內皮系統的影響

于立杰 肖荷妹 李鳳丹 雷新鋒 李炳茂

目的觀察比索洛爾聯用中藥大黃治療前后大鼠血壓、一氧化氮(NO)和內皮素(ET)的時間生物學特征的變化。方法健康雄性SD大鼠96只，隨機分為組Ⅰ(對照組，給予安慰劑)、組Ⅱ(灌服比索洛爾組，3 mg·kg-1·d-1)和組Ⅲ(300 mg·kg-1·d-1)，每組32只。每大組又隨機分為4小組，每組8只。服藥前1 d，分別于同日內不同時間點(02∶00，08∶00，14∶00，20∶00)用鼠尾血壓儀測各大組中各一小組大鼠收縮壓。4周后，分別于同日內不同時間點(02∶00，08∶00，14∶00，20∶00)用鼠尾血壓儀測各大組中各一小組大鼠收縮壓并處死，留取心肌組織，勻漿后取上清液，分別采用放免法和硝酸還原法檢測血中ET-1、NO的水平。結果與組Ⅰ比較，組Ⅱ、組Ⅲ在服藥4周后，收縮壓均下降，心肌組織內ET-1濃度降低，心肌組織NO明顯上升，與組Ⅰ比較差異均有統計學意義(P<0.05)。經治療后組Ⅲ的血壓較組Ⅱ下降更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，組Ⅲ的心肌組織ET-1濃度較組Ⅱ低，差異有統計學意義(P<0.05)，組Ⅲ的心肌組織NO較組Ⅱ上升更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。余弦擬合曲線的特征值分析：組Ⅱ、組Ⅲ治療后收縮壓中值、心肌組織中ET-1曲線的中值較組Ⅰ減小，心肌組織中NO曲線的中值較組Ⅰ增加，差異均有統計學意義(P<0.05)，但組Ⅱ各指標的變化幅度較組Ⅲ小，差異有統計學意義(P<0.05)。組Ⅱ、組Ⅲ大鼠治療后收縮壓、心肌組織ET-1和NO曲線的振幅、峰值相位、峰值時間均發生不同程度的位移(P<0.05)。結論比索洛爾聯合大黃具有協同作用，能更明顯降低血壓，同時對于維持血壓晝夜節律、改善組織內皮系統功能有明顯影響。

晝夜節律；比索洛爾；大黃；內皮素；一氧化氮

研究表明，正常情況下人體血壓晝夜節律呈“雙峰一谷”的“長柄杓型”,即清晨覺醒前后，血壓持續上升，9∶00～11∶00達到高峰，然后逐漸平穩，并于15∶00～18∶00再次出現高峰，晚上睡眠后血壓持續下降，2∶00～3∶00時最低，清晨睡醒前血壓又緩慢上升，全天出現“雙峰一谷”的長柄杓型曲線[1]。通常規定根據夜間平均血壓較日間平均血壓下降的比率[(日間血壓平均值- 夜間血壓平均值)/日間血壓平均值×100%]分為四種類型：(1)夜間血壓平均值較日間血壓平均值下降的比率在10%～20%，稱之為杓型血壓(dipper)，這種血壓類型相對比較健康；(2)夜間血壓較日間下降的比率小于10%且大于0，稱之為非杓型血壓(non-dippers)；(3)夜間血壓下降值大于日間20%，稱之為超杓型或深杓型(over-dippers 或extreme-dippers)；(4)夜間血壓均值高于白天血壓均值，為反杓型(reverse-dippers)。后三種類型均為異常的血壓節律。異常的血壓晝夜節律是高血壓多種合并癥的獨立危險因素，與心、腦、腎等靶器官損害密切相關[2-4]，對于血壓正常患者，如果其血壓晝夜節律消失，此類患者的心血管疾病病死率與杓型原發性高血壓也是相同的[5]。夜間血壓水平持續升高和晝夜節律減弱或消失，使心血管系統長時間處于負荷狀態，以致更容易發生左心室肥厚，更大程度的改變心臟結構和心臟異常狀態[6,7]。血壓晝夜節律受內皮系統活性物質如舒張血管物質一氧化氮(NO)和縮血管物質內皮素(ET)的調控，生理狀態下，二者處于平衡狀態，但當血管內皮功能受損時，血漿中內皮素升高，二者平衡被打破，其晝夜節律消失，導致血壓晝夜節律消失[8,9]。目前中醫學對血壓晝夜節律異常的病因病機研究主要集中在三個方面，即用陰陽學說來闡釋血壓晝夜節律的變化；用中醫辨證的方法探討不同中醫癥型與血壓晝夜節律異常的關系；運用子午流注理論來探究血壓晝夜節律紊亂的機制[2]。近年來中醫藥在降低高血壓、恢復血壓節律方面的應用即是基于中醫辨證思維的原理，祖國傳統醫藥博大精深，以其毒副作用小、多靶點發揮療效等優點在臨床上逐漸受到重視。但對于中藥的降低血壓、改善血壓晝夜節律及其對靶器官保護的分子學機制還有待進一步研究，為此我們選取大鼠為研究對象，并以血壓和心肌組織為研究靶點，比較比索洛爾聯合大黃與單用比索洛爾治療前后血壓、心肌組織NO活性和ET-1濃度的變化，為探討中西藥物聯合治療高血壓、改善組織內皮功能、減輕靶器官損害的影響提供理論基礎，也為新興藥物選擇提供依據。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 自河北醫科大學實驗動物中心購買健康雄性清潔級10周齡SD大鼠96只，體重250～300 g，常規飼養于衡水市人民醫院動物中心，室溫維持在(22±2)℃，保持動物自由進食。給予適應性飼養1周后，將上述96只清潔級SD大鼠隨機分為組Ⅰ(對照組，給予安慰劑)、組Ⅱ(灌服比索洛爾組，3 mg·kg-1·d-1)及組Ⅲ(灌服比索洛爾，3 mg·kg-1·d-1)和(大黃組，300 mg·kg-1·d-1)，每大組又隨機分為4個小組，每組8只。

1.2 方法

1.2.1 動物血壓的測定:采用RBP-1B型光電法鼠尾測定儀(中日友好醫院生產)測定所有大鼠收縮壓，于灌胃前1 d及灌胃4周后的最后1 d的不同時間點，即02∶00，08∶00，14∶00，20∶00，分別測量3大組中各一小組大鼠的收縮壓。

1.2.2 取材:每日晨起7∶00，組Ⅱ給予比索洛爾(北京華素制藥股份有限公司)3 mg·kg-1·d-1灌胃1次，組Ⅲ分別給予比索洛爾3 mg·kg-1·d-1和大黃300 mg·kg-1·d-1灌胃1次，對照組給予相應劑量的安慰劑(清水)，持續灌服上述藥物及安慰劑4周后，分別于同日24 h內的02∶00，08∶00，14∶00，20∶00，不同時間點處死三大組中的各一小組大鼠，留取心肌組織，勻漿后低溫離心，3 000 r/min，留取上清液，-20℃冰箱保存備用。

1.2.3 指標的測定:自南京建成生物工程研究所購買NO試劑盒。 采用硝酸還原酶法測定NO的濃度。自解放軍總醫院科技開發中心放免研究所購買ET-1測定試劑盒。采用放免法測定ET-1濃度。

2 結果

2.1 3組各指標比較 與組Ⅰ比較，組Ⅱ、組Ⅲ在服藥4周后，收縮壓均下降，心肌組織內ET-1濃度降低，心肌組織NO明顯上升，比較差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 組Ⅱ、組Ⅲ各指標比較 經治療后組Ⅲ的血壓較組Ⅱ下降更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)，組Ⅲ的心肌組織ET-1濃度較組Ⅱ低，差異有統計學意義(P<0.05)，組Ⅲ的心肌組織NO較組Ⅱ上升更顯著，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 收縮壓、心肌組織ET-1和NO的余弦擬合曲線特征值比較 應用最小二乘法原理對三組大鼠服藥前后收縮壓、心肌組織ET-1和NO進行余弦擬合法分析，得出余弦擬合曲線的特征值，對各曲線的特征值分析可見，灌服比索洛爾組、灌服比索洛爾和大黃組大鼠治療后收縮壓中值較對照組大鼠的血壓中值減小，差異有統計學意義(P<0.05)，灌服比索洛爾組、灌服比索洛爾和大黃組大鼠心肌組織ET-1曲線的中值較對照組大鼠心肌組織中ET-1曲線的中值減小，差異有統計學意義(P<0.05)，灌服比索洛爾組、灌服比索洛爾和大黃組心肌組織NO曲線的中值較對照組大鼠心肌組織中NO曲線的中值增加，差異有統計學意義(P<0.05)，但灌服比索洛爾組各指標的變化幅度較灌服比索洛爾和大黃組小。2治療組大鼠治療后收縮壓、心肌組織ET-1和NO曲線的振幅、峰值相位、峰值時間均發生不同程度的位移(P<0.05)。見表2，圖1～3。

表1 3組大鼠治療前后不同時段各指標的檢測結果

注：與組Ⅰ比較，*P<0.05；與組Ⅱ比較，#P<0.05

表2 3組大鼠治療前后各指標的生物節律的特征變化

圖1 3組大鼠血壓的余弦擬合曲線比較

3 討論

圖2 3組大鼠心肌組織NO的余弦擬合曲線比較

人體血壓的正常節律為杓型，非杓型、反杓型、超杓型血壓節律均為異常節律。研究已證實，血壓晝夜節律是獨立于血壓水平之外的心腦血管病預測因素[5]。非杓型血壓是左心室肥厚(LVH)、腦血管疾病、充血性心力衰竭、心肌梗死、蛋白尿的獨立危險因素[10]，較杓型血壓相比，更能加速頸動脈粥樣硬化進程和促進頸動脈內膜中層厚度增加[11,12]。超杓型和反杓型患者中腦血管損害更常見，尤其是反杓型，卒中發生率最高[13]。寇惠娟等[14]納入349例原發性高血壓患者，其中LVH高血壓患者74例，非LVH高血壓患者275例，二者夜間血壓下降率差異有統計學意義，進一步分層分析發現，杓型組、超杓型組、非杓型組、反杓型組患者左心室重量指數(left ventricular mass index，LVMI)差異有統計學意義(P<0.05)，其中，反杓型組患者的LVMI顯著高于杓型組和非杓型組，非杓型組患者顯著高于杓型組患者。多因素相關分析結果提示夜間血壓下降率與LVMI呈顯著負相關。田俊萍等[15]分析探討了糖尿病和非糖尿病的缺血性卒中患者的血壓晝夜節律與心腦血管預后的關系，研究發現，在非糖尿病組，未觀察到血壓晝夜模式與預后的相關性，但在糖尿病組，分析顯示非杓型患者無心腦血管事件的生存顯著低于杓型患者，Cox回歸顯示高齡、糖尿病、高的入院改良Rankin評分法評分、收縮壓夜間血壓下降率(非杓型)是卒中患者不良心腦血管事件的預測因素。結果顯示血壓晝夜節律異常是糖尿病的缺血性卒中患者不良心腦血管預后的預測因素，而在非糖尿病的卒中患者卻未發現血壓晝夜節律與預后的相關性。還有研究發現，與杓型高血壓患者相比較，非杓型和反杓型高血壓患者早期腎損害的指標如腎小球濾過率(eGFR)、尿微量白蛋白(MA)、胱抑素C均異常升高，提示血壓晝夜節律減弱或消失與早期腎損害密切相關[16]。本研究發現，治療組大鼠心肌組織中ET、NO較對照組有變化，提示導致血壓晝夜節律異常的內皮系統活性物質也作用于動物組織，提示內皮系統—血壓晝夜節律—組織損傷三者可能存在關聯。

圖3 3組大鼠心肌組織ET-1濃度余弦擬合曲線比較

近年來研究證實，血壓晝夜節律的調控機制可能有以下幾個方面：神經因素、體液因素和活動、睡眠因素等，另外，體內一些激素及一些疾病狀態也影響著患者的血壓節律[17,18]，其中體液因素包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RASS)和血管內皮系統[6]。血管內皮細胞主要產生兩大類血管活性物質：內皮依賴性舒張因子和內皮依賴性收縮因子，其中，血管舒張因子NO和ET是維持血管基礎張力的血管活性物質，生理情況下，二者處于平衡狀態，維持人體正常的血壓晝夜節律。當內皮細胞損傷后，體內ET-1/NO的自身調節體系平衡被破壞[19]，具有強力縮血管作用的物質如ET-1、血栓素(TXA2)釋放增加，而NO、前列環素(PGⅠ2)等擴血管作用物質分泌減少，導致血管內皮收縮功能增強，依賴性舒張功能減弱，血管壁結構發生變化，導致血壓升高。而血管內皮受損導致血管通透性增加，大分子物質如低密度脂蛋白、胰島素以及各種細胞生長因子進入血管壁，使得全身血管粥樣硬化逐漸形成，進一步造成相應灌注器官的受損。在高血壓時存在著靶器官損害-ET釋放增多-血壓晝夜節律消失三者之間的惡性循環[9]。任智超等[8]的研究也佐證了上述理論，研究發現，血漿中內皮微粒水平隨著血壓變異性的增大而升高，而血壓變異性的改變可以體現在血壓晨峰的有無、晝夜節律的改變等方面。血壓晨峰的有無與血漿中內皮微粒和ET水平呈正相關，提示血壓晨峰的出現將導致內皮功能的嚴重受損，從而導致內皮細胞大量釋放內皮微粒和ET，且內皮細胞的受損程度與高血壓的嚴重程度成正相關，隨著收縮壓或舒張壓的不斷增高，內皮細胞受損越嚴重。本研究發現，治療組較對照組心肌組織中NO含量增高，ET含量減少，且治療組血壓水平比對照組低，可以反推血壓水平及節律變化與內皮系統有關聯。

比索洛爾是一種高度選擇性β1受體阻滯劑，可抑制腎素的基礎分泌和刺激后分泌，升高NO濃度，降低ET-1濃度，通過改善血管內皮功能，進而有效降低血壓并減少其對靶器官的損害[20]。但對β-受體阻滯劑對于組織內皮影響還未見報道，本研究結果發現兩治療組大鼠在治療后，血壓降低同時，NO上升，ET-1濃度下降，且血壓、NO、ET-1的生物學特征明顯改變，表現為中值、振幅下降，峰值相位、峰值時間變化明顯。表明比索洛爾在降低血壓同時，可以明顯改善組織內皮功能，提示比索洛爾可能會改善組織器官損傷。

近年來，通過傳統中醫療法控制血壓，減少藥物不良反應，恢復異常的血壓晝夜節律，減少靶器官的損害[2，21]。中醫藥的降壓機制是多方面的，通過多途徑、多環節、多靶點發揮降壓作用，并能兼顧高血壓的其他病理環節。近年來，利用中醫藥來協助西藥降壓治療，調節異常血壓節律，取得了明顯效果[22,23]。傳統中藥大黃為蓼科植物掌葉大黃、唐古特大黃與藥用大黃的干燥根莖。性味苦、寒。入脾、胃、大腸、心包、肝經。主要功效為瀉下通便，清熱解毒，活血化瘀等。早在1992年，李炳茂[24]就發現了大黃的降壓、降糖作用，并將之應用于臨床，取得了明顯效果。現代藥理研究表明，大黃具有瀉下、抑菌、抗腫瘤、雙向調節血壓、抑制血小板聚集、一直肝臟過氧化脂質的生成、抗衰老、抗病毒、清除氧自由基、抗肝纖維化、增強免疫力等作用[25]。大黃在心血管系統的作用體現在可以降壓、強心、降血脂、改善微循環。其機制可能是大黃抑制去氧腎上腺素對血管的收縮反應；大黃還能抑制組胺誘導的血管收縮反應；大黃是鈣通道阻滯劑；大黃中含有大黃素、大黃蒽醌衍生物，其中大黃素有利尿排尿的效果，大黃蒽醌衍生物對高血壓發病過程中重要的血管緊張素轉化酶有明顯的抑制作用，降低血壓；大黃對血管內皮和肺泡上皮具有保護作用[26-28]。本研究發現大黃聯合比索洛爾組大鼠治療后與比索洛爾組相比較，血壓、心肌組織ET-1濃度下降幅度更大，心肌組織NO含量更高，且各指標曲線提示曲線各值變化更明顯，表明聯合大黃治療對組織內皮具有更好的保護作用，能夠更平穩的降低血壓，維持血壓正常的生物節律。

本研究采用正常血壓大鼠進行研究，便于取材，也避免了高血壓對NO、ET等活性物質水平的影響，利于更直接的觀察指標變化，大鼠是夜間活動動物，在喂飼大鼠過程中，盡量避免光照等外界條件對其造成的干擾，盡量保持其應原本的活動規律，采用一次喂飼藥物，也更好的模擬了目前常用的一次給藥方法。本研究還有很多不足之處，如所選取動物數量偏少，不能完全模擬人體的組織中活性物質變化過程等，在今后的研究中，更加完善研究方法，加大樣本數量，采用更加科學、合理等實驗環境等。傳統中醫藥在我國廣大人民群眾中有良好的應用基礎，且相對于西藥來說可能價格更便宜，患者應用依從性更好，應充分挖掘大黃的臨床利用價值，提取、提純其有效成分，以更方便患者應用。

1 魯曉春.血壓晨峰現象.中華老年心腦血管病雜志,2013,15:895-896.

2 高雪,李俠.中醫對血壓晝夜節律異常的認識.中醫雜志,2016,57:1798-1800.

3 Tai C,Sun Y,Dai N,et al.Prognostic significance of visit-to-visit systolic blood pressure variability:a meta-analysis of 77299 patients.J Clin Hypertens(Greenwich),2015,17:107-115.

4 Rekhviashvili A,Giorgobiani T,Minashvili A,et al.Influence of circadian blood pressure profile on endothelial function in patients with and without artetial hypertension.Georgian Med News,2015,240:29-32.

5 Ohkubo T,Hozawa A,Yamaguchi J,et al.Prognosis significance of the nocturnal decline in blood pressure in indiduals with and without hight 24-h blood pressure:the Ohasama study.J Hypertens,2002,20:2183-2218.

6 楊趁,劉健,王舒.高血壓患者血壓晝夜節律對左心室肥厚的影響及其機制.遼寧中醫雜志,2014,41:1141-1143.

7 Cuspidi C,Meani S,Salerno M,et al.Cardiovascular target organ damage in essential hypertensive with or without reproducible noctumal fall in blood pressure.J Hypertens,2004,22:273-280.

8 任智超,張子新,李燁,等.原發性高血壓患者血壓變異性、晝夜節律與內皮微粒水平的相關性.中華高血壓雜志,2015,23:1045-1052.

9 于立杰,郭藝芳.血管內皮源性活性物質對血壓晝夜節律的影響.中國醫藥導刊，2008,10:182-183，187.

10 Kulah E,Dursun A,Aktunc E,et al.Effects of angiotensinconverting enzyme gene polymorphism and serum vitamin D levels on ambulatory blood pressure measurement and left ventricular mass in Turkish hypertensive population.Blood Press Monit,2007,12:207-213.

11 楊梅,殷華,黃曉暉.血壓晝夜節律與頸動脈內膜中膜厚度的關系.中國醫藥指南,2011,9:235-237.

12 周雋,于寵,王瑋,等.血壓晝夜節律對頸動脈粥樣硬化的影響.中國醫藥指南,2011,10:24-25.

13 Kario K,Pickering TG,Matsuo T,et al.Stroke prognosisand abnormal nocturnal blood pressure falls in older hyper-tensives.Hypertension,2001,38:852-857.

14 寇惠娟,汪鑫,高登峰,等.高血壓患者血壓晝夜節律、B型腦鈉肽與左心室肥厚的關系.中國醫學科學院學報,2016,38:514-521.

15 田俊萍,王鴻,王紅霞,等.糖尿病和非糖尿病的缺血性卒中患者血壓晝夜節律與預后的關系,2016,37:62-69.

16 寇惠娟,高登峰,馬瑞,等.高血壓患者血壓晝夜節律與早期腎損害的關系.中華高血壓雜志,2015,23:661-666.

17 張強,王淑輝,楊麗紅,等.原發性高血壓患者血清25羥基維生素D水平與血壓變異性及晝夜節律的關系.中華高血壓雜志,2016,24:250-256.

18 鄧建君,梅光艷,謝萍,等.持續性心房顫動對原發性高血壓患者血壓晝夜節律的影響.中國循環雜志,2015,30:981-983.

19 Drexler H,Hornig B.Endothelial dysfunction in human disease.J Mol Cell Cardiol,1999,31:51-60.

20 華琦,李東寶,陳海翎.比索洛爾對原發性高血壓患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統及血管內皮功能的影響.首都醫科大學學報,2004,25:71-73.

21 孟曉建,毛靜遠,侯雅竹,等.血壓晝夜節律與子午流注時辰規律的相關性.中醫雜志,2015,56:1378-1381.

22 全毅紅,秦潔.疏血通注射液聯合卡托普利對老年高血壓患者血壓晝夜節律及血漿內皮素和一氧化氮的影響.中國動脈硬化雜志,2011,19:347-350.

23 尹廣利,王植榮,郭藝芳,等.珍菊降壓片聯合氨氯地平片對大鼠收縮壓、內皮素及一氧化氮晝夜節律的影響.中國心血管雜志,2012,17:213-216.

24 李炳茂.大黃的降糖降壓等作用.中醫雜志,1992,32:8.

25 李炳茂,李耀峰,劉慧玲,等.復方大黃制劑治療糖尿病視網膜病變200例.中醫雜志,2000,41:119.

26 徐瑾.大黃的臨床應用.內蒙古中醫藥,2014,33:56-57.

27 金蘭.大黃的藥理作用及臨床應用進展.中國醫藥指南,2013,11:487-488.

28 李春盛,桂培春,何新華,等.大黃對內毒素誘導的急性肺損傷大鼠的保護作用.基礎醫學與臨床,2001,21:65.

EffectsofbisoprololcombinedwithDahuangoncircadianrhythmofbloodpressure,NOandETinexperimentalrats

YULijie,XIAOHemei,LIFengdan,etal.

DepartmentofComprehensiveMedicine,HarrisonInternationalPeaceHospital,Hebei,Hengshui053000,China

ObjectiveTo observe the effects of bisoprolol combined with Dahuang on circadian rhythm of blood pressure(BP),nitric oxide (NO) and endothelin (ET) in experimental rats.MethodsNinety-six healthy male SD rats weighted 250～300 grams were randomly divided into three groups,with 32 rats in each group,then every group was redivided into 4 subgroups randomly,with 8 rats in each group. The rats in control group (groupⅠ) were given placebo,and the rats in group Ⅱ were given bisoprolol (3mg·kg-1·d-1) by gavage,and the rats in group Ⅲ were given bisoprolol (300mg·kg-1·d-1) by gavage.On one day before drug administration,the systolic pressure of rats was measured by rat-tail manometry in 4 different time points (02∶00,08∶00,14∶00,20∶00).After 4 weeks,the systolic pressure of rats was measured again by rat-tail manometry in the 4 different time points.Then the rats were sacrificed and myocardial tissues were obtained.The levels of ET-1,NO in myocardial tissues were detected by radioimmunity method and acid reductase method.ResultsAs compared with that in group Ⅰ,the systolic blood pressure in group Ⅱ and group Ⅲ was decreased, and the levels of ET-1 in myocardial tissues were decreased, however, the levels of NO were significantly increased (P<0.05). Moreover the decrease degree in group Ⅲ was more obvious than that in group Ⅱ (P<0.05). The levels of ET-1 in group Ⅲ were significantly lower than those in group Ⅱ(P<0.05),and the levels of NO in myocardial tissues in group Ⅲ were obviously higher than those in group Ⅱ (P<0.05).After treatment,the systolic blood pressure, amplitude,peak phase and peak time of curve of ET-1 and NO in myocardial tissues in group Ⅱ and group Ⅲ had different extent displacement (P<0.05).ConclusionThe bisoprolol combined with Dahuang has synergetic effects, which can obviously decrease blood pressure,at the same time, which has obvious effects on circadian rhythm of blood pressure and endothelial system function of rats.

circadian rhythm; bisoprolol;Dahuang; endothelin; nitric oxide

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.003

項目來源：河北省中醫藥管理局立項項目(編號：2014320)

053000 河北省衡水市，哈勵遜國際和平醫院綜合內科

R 338.6

A

1002-7386(2017)18-2734-05

2017-03-13)