葉酸吸收代謝途徑基因多態性與新生兒出生缺陷的相關性分析

李芳兵 張丹丹 高琴 白帆

·論著·

葉酸吸收代謝途徑基因多態性與新生兒出生缺陷的相關性分析

李芳兵 張丹丹 高琴 白帆

目的觀察分析葉酸吸收代謝途徑基因多態性與新生兒出生缺陷的相關性，為減低新生兒出生缺陷的發生率提供參考。方法系統性回顧分析2014年1月至2015年11月婦產科收治110例的孕產婦，根據其妊娠初期增補葉酸的情況分為服用葉酸組(70例)和未服用葉酸組(40例)；分析2組孕婦分娩的新生兒的缺陷類型，比較2組孕婦的妊娠結局；2組新生兒的缺陷情況；不同孕期2組產婦的新生兒一般情況的比較，服用葉酸組產婦血漿、紅細胞葉酸水平與新生兒體重、身長、頭圍的關系。結果服用葉酸組與未服用葉酸組的活產兒率均為100%(P>0.05)；2組在分娩方式、妊娠高血壓和妊娠糖尿病發生情況之間的差異無統計學意義(P>0.05)。服用葉酸組的總畸形率明顯低于未服用葉酸組(P<0.05)。孕晚期未服用葉酸組的患者分娩的嬰兒出生體重和身長均有明顯減低，與服用葉酸組相比差異有統計學意義(P<0.05)；孕早期、孕中期未服用葉酸組的孕產婦的嬰兒的體重、身長和頭圍較服用葉酸組稍有偏低，但差異無統計學意義(P>0.05)。紅細胞葉酸的變化與出生體質量、出生身長存在相關性(P<0.05)。結論葉酸缺乏會增加新生兒出生缺陷的概率，主要的缺陷類型為先天性心臟病、唇腭裂、指/趾畸形、脊柱裂及外耳畸形；葉酸缺乏的孕婦分娩的新生兒的體重和身長較正常增補葉酸的孕婦分娩的新生兒低，這與紅細胞中葉酸水平密切相關。因此，孕婦在孕前及孕期補充適量的葉酸是減低新生兒出生缺陷率的關鍵措施。

葉酸；代謝途徑；新生兒缺陷

新生兒出生缺陷(birth befects)是指嬰兒出生前發生的身體結構、代謝或功能的異常。隨著近年來，我國醫療水平和醫療環境的提高，醫保制度的完善，新生兒的死亡率得到極大地降低[1]。但環境污染的加劇、居民生活壓力的增大、生活娛樂方式的多樣性及藥物的不規則售賣等問題的影響，新生兒的出生缺陷比率逐年增加。這也是近來醫學關注的焦點。葉酸在DNA合成、甲基化、基因表達及生長發育等方面有著重要的作用。參與葉酸代謝的酶有MTHFR、MTR、、FOLH1、PCFT、葉酸受體等，在葉酸代謝途徑中，某些酶的基因位點的變異可能影響葉酸水平[2]。通過以往的研究發現，葉酸代謝吸收多基因途徑的變異，是導致新生兒出生缺陷的關鍵原因，可能導致唇裂、腭裂、先天性心臟病、唐氏綜合征等多種先天性疾病[3]。本研究旨在分析葉酸吸收代謝途徑基因多態性與新生兒出生缺陷的相關性，為減低新生兒出生缺陷的發生率提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 系統性回顧分析我院2014年1月至2015年11月婦產科收治110例的孕產婦患者，根據其妊娠初期增補葉酸的情況分為服用葉酸組(70例)和未服用葉酸組(40例)。2組患者年齡、居住地、孕周、妊娠次數等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 患者一般資料 例(%)

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①我院收治的確診為孕產婦的患者；②患者在孕前無心臟病、唇裂、腭裂、脊柱裂、外耳急性、抑郁癥、血液系統疾病(髓系白血病、系統性紅斑狼瘡等)等相關病史[4]；③患者或患者家屬已經簽署知情書并自愿參加本項研究者。

1.2.2 排除標準：①近親結婚、有家族遺傳病史、妊娠期間接觸過有毒物質、放射線等的患者；②合并多種免疫系統疾病或急慢性疾病的患者。

1.3 方法 服用葉酸組有70例患者，未服用葉酸組有40例患者。服用葉酸組即孕前1個月至孕后3個月內每天服用葉酸0.4 mg；未服用葉酸組即孕前1個月至孕后3個月未增補葉酸或增補天數不超過40 d[5]。2組患者孕前及孕期每月定期行常規產檢，孕期中如有任何異常出血、陰道流血或患者自身情況，立即來院就診；并詳細將產檢結果、妊娠方式、妊娠結果等記錄在產檢本上。孕后3個月由經過專業培訓的調查員對患者進行1對1電話隨訪；并督促其將新生兒送至醫院進行常規檢查。

1.4 觀察指標

1.4.1 2組患者妊娠結局的比較:比較2組患者的新生兒出生情況(胎兒宮內死亡數、分娩過程死亡數、活產兒)、分娩方式(自熱分娩、器械助產分娩、剖宮產)、以及妊娠高血壓、糖尿病的發生情況。

1.4.2 2組新生兒缺陷的類型及2組患者中各種缺陷的情況:根據調查員的電話隨訪，統計入選本研究的患者的新生兒缺陷的類型；以及2組患者新生兒中各種缺陷的比例。

1.4.3 不同孕期兩組產婦的新生兒一般情況比較:比較在孕早期、孕中期、孕晚期，1組中嬰兒的體重(g)、身長(cm)、頭周(cm)。孕早期即妊娠1～3個月；孕中期即妊娠4～6個月；孕晚期即妊娠7～9個月。本研究中，孕早期、中期、晚期2組產婦的嬰兒一般情況比較分別取妊娠2、5、8個月時的產檢數據。體重的測量：體重(g)=900×BPD(cm)-5 200，其中BPD是指胎兒的雙頂徑，即頭部左右兩側之間的最長部位的長度，可由B超測得。身長的測量：孕早期通過在B超下測量胎兒頭部至臀部的距離來表示；孕中期及晚期通過測量胎兒頭部至下肢之間的距離來表示。頭圍測量：雙頂徑，由B超測得[6]。

1.4.4 服用葉酸組孕婦的血漿、紅細胞葉酸水平與新生兒體質量、身長、頭圍的關系 抽取服用葉酸組患者產前空腹靜脈血及產后嬰兒臍帶血，及時分離血清并置于-20℃的冰箱中短期保存，用以檢測患者血漿及紅細胞葉酸水平。同時測量新生兒體重(精確到0.1 g)、新生兒身長和頭圍(精確到0.1 cm)[7]。血漿葉酸的檢測：采用30 min內3 000 r/min(離心半徑為25.4 cm)離心10 min，取1 ml上清液上機測定。紅細胞葉酸的檢測：檢測受檢血樣的紅細胞壓積(儀器：邁瑞BC300全自動血常規分析儀，有深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司提供)，取50 μl全血樣本并加入1 ml 溶血劑(批號：M003370)，混勻，90 min后上機測定。葉酸檢測儀為全自動微粒子化學發光免疫分析儀，儀器與試劑盒均由天津康匯洪美科技有限公司提供[8]。

1.5 統計學分析 應用SPSS 19.0統計軟件,計量數資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者妊娠結局比較 服用葉酸組與未服用葉酸組的活產兒率均為100%，(P>0.05)；服用葉酸組與未服用葉酸組在分娩方式以及妊娠期高血壓、糖尿病發生情況之間差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者妊娠結局比較 例(%)

2.2 2組新生兒缺陷的類型及2組患者中各種缺陷的情況 2組患者妊娠的新生兒的缺陷類型主要為先天性心臟病、唇腭裂、指/趾畸形、脊柱裂、外耳畸形。服用葉酸組的總畸形率為1.43%，未服用葉酸組的總畸形率為17.5%(P<0.05)。見表3、4。

表3 新生兒缺陷的類型

2.3 不同孕期2組新生兒一般情況比較 孕晚期未服用葉酸組的患者分娩的嬰兒出生體質量和身長均有明顯減低，與服用葉酸組比較的差異有統計學意義(P<0.05)；孕早期、孕中期未服用葉酸組的孕產婦的嬰兒的體重、身長和頭圍較服用葉酸組稍有偏低，但差異無統計學意義(P>0.05)。進一步研究發現，未服用葉酸組的孕產婦較服用葉酸組的孕產婦的分娩的嬰兒的出生體重顯著性減低(P<0.05)。見表5。

表4 2組患者中各種缺陷的情況 例(%)

表5 不同孕期2組新生兒一般情況比較

注：與未服用葉酸組比較,*P<0.05

2.4 服用葉酸組產婦與血漿、紅細胞葉酸水平與新生兒體質量、身長、頭圍的關系 紅細胞葉酸的變化與紅細胞的出生體質量、出生身長存在相關性(P<0.05)。見表6。

表6 服用葉酸組產婦與血清、臍血葉酸水平與新生兒體重、身長、頭圍的關系

3 討論

葉酸是人體中必不可少的物質，需經葉酸活化酶還原產生四氫葉酸才可以被人體利用，進而發揮生理功能。而合成脫氧核糖核酸和參與甲基化反應是其最重要的生物學功能。葉酸的代謝過程主要分為兩支：甲基化反應和核苷酸生物合成，其代謝障礙常可導致DNA甲基化和DNA合成的異常[9]。葉酸的缺乏是導致胚胎發育異常的重要因素之一。近年來，葉酸的合成代謝與不良妊娠、新生兒缺陷之間的關系成為醫學和患者關注的焦點。本研究，通過對葉酸吸收代謝途徑基因多態性與新生兒出生缺陷的相關性的研究，得出以下結果及結論：

在本研究中，服用葉酸組與未服用葉酸組的活產兒率均為100%(P>0.05)，同時2組在分娩方式以及妊娠期特異性疾病發生情況之間的差異不具有統計學意義(P>0.05)。這可能與日益提高的醫學設備、孕婦的定期產檢、醫生診治水平的提高、患者的醫學意識的加強有關。2組孕婦分娩的新生兒的缺陷類型主要為先天性心臟病、唇腭裂、脊柱裂以及外耳急性，服用葉酸組的總畸形率更低。這與上文提及的葉酸參與DNA甲基化和DNA合成，葉酸、VitB2、VitB6和蛋氨酸等是葉酸代謝過程中的重要物質，葉酸的不足或者缺乏以及這些物質的活性發生變化，都可能影響葉酸的代謝過程，造成甲基化和核苷酸合成之間的不平衡，最終會對基因組的穩定性、癌基因和腫瘤基金的表達[10]。進而導致新生兒出生時缺陷率提高。孕晚期未服用葉酸組的患者分娩的嬰兒出生體質量和身長均有明顯減低，與服用葉酸組比較的差異顯著；進一步研究發現，未服用葉酸組的孕產婦較服用葉酸組的孕產婦的分娩的嬰兒的出生體質量顯著性減低(P<0.05)。進一步研究發現，紅細胞葉酸的變化與紅細胞的出生體質量、出生身長存在相關性(P<0.05)；可能與以下因素有關。葉酸還有一個重要的功能是參與紅細胞的成熟，葉酸的缺乏會增加孕婦貧血的機率。患者可出現衰弱[11]。蒼白、失眠、精神萎靡等癥狀；而胎兒的主要營養來源是母體，當孕婦因葉酸的缺乏而貧血時，自身的營養物質尚不能滿足身體的需求，胎兒從母體中得到的營養更少，不能提供胎兒生長發育所需的必需營養物質及營養量。新生兒的出生體質量和身長減低是胎兒期營養物質缺乏的直接體現[10]。

綜上所述，葉酸缺乏會增加新生兒出生缺陷的概率，主要的缺陷類型為先天性心臟病、唇腭裂、指/趾畸形、脊柱裂及外耳畸形；葉酸缺乏的孕婦分娩的新生兒的體質量和身長較正常增補葉酸的孕婦分娩的新生兒低，這與紅細胞中葉酸水平密切相關。因此，孕婦在孕

前及孕期補充適量的葉酸是減低新生兒出生缺陷率的關鍵措施。

1 劉菊芬,任愛國.口服避孕藥添加葉酸:育齡婦女增補葉酸的新途徑.中國生育健康雜志,2015,15:181-183,187.

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3 徐葉清,翁婷婷,嚴雙琴,等.增補葉酸與孕期抑郁相關性的隊列研究.中華流行病學雜志,2014,23:641-645.

4 Kamran S,Asadi M,Absalan G,et al.Adsorption of folic acid,riboflavin,and ascorbic acid from aqueous samples by Fe3O4 magnetic nanoparticles using ionic liquid as modifier.Analytical methods,2014,6:798-806.

5 高晨菲,康慧杰,白麗霞,等.葉酸對脆性組氨酸三聯體基因表達的影響及對宮頸癌細胞增殖凋亡的作用.中華流行病學雜志,2014,21:569-572.

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.011

430081 武漢市，武漢科技大學附屬醫院 武漢市普仁醫院婦產科

R 346.38

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1002-7386(2017)18-2768-04

2017-04-21)