絕經期激素治療對糖尿病發病風險的影響

李麗 高偉聰 申莉瑛 劉焱

·論著·

絕經期激素治療對糖尿病發病風險的影響

李麗 高偉聰 申莉瑛 劉焱

目的探討絕經激素治療對對圍絕經期婦女糖尿病發病風險的影響。方法160例圍絕經期綜合征患者隨機分為對照組和治療組,每組80 例,對照組采用安慰劑治療,而治療組采用替勃龍進行治療,治療24個月后觀察2組患者雌二醇(E2)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素及HOMA-IR水平,并采用EZSCAN-糖尿病風險評估系統對2組患者治療前后的糖尿病發病風險進行評估。結果經過24個月的治療,治療組E2水平明顯升高,HOMA-IR水平明顯下降,對照組E2水平明顯下降，HOMA-IR水平明顯升高，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)，經過24個月的治療治療組手和腳的ESC數值均明顯高于對照，差異有統計學意義(P<0.01)，對照組糖尿病或者糖尿病高風險和糖尿病并發癥高風險的比例均高于治療組，差異有統計學意義(P<0.05)，2組均未發生明顯的不良反應。結論圍絕經期絕經激素治療可以降低胰島素抵抗，降低糖尿病的發病風險。

圍絕經期；絕經期激素治療；糖尿病；胰島素抵抗

隨著我國老齡化趨勢的加劇，圍絕經期女性的人數不斷增加，這一時期的女性由于卵巢功能逐漸退化，雌激素水平的明顯下降，雌激素下降會導致胰島素抵抗的發生[1]，從而增加了圍絕經期女性糖尿病發病的風險。絕經期激素治療通過給予適量的性激素以改善與圍絕經期女性與激素不足引起的相關癥狀[2,3]，但是目前對于絕經期激素治療是否可以改變圍絕經期女性胰島素抵抗，降低糖尿病發病風險目前罕有研究報道，為此本研究采用絕經期激素治療對160例圍絕經期女性進行治療，觀察其對圍絕經期女性胰島素抵抗及糖尿病發病風險的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月到2014年6月間來石家莊市第二人民醫院婦科就診的160例圍絕經期女性為研究對象，按照數字表隨機分組的方法分為治療組和對照組，每組40例。治療組平均年齡(49.34±3.33)歲；BMI(22.42±1.85)kg/m2。對照組平均年齡(49.98±3.80)歲；BMI(22.86±1.94)kg/m2，2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入標準 所有研究對象符合下列標準：①符合《中華婦產科學》關于圍絕經期的有關診斷標準[4]；②肝腎功能正常；③ 3個月內未使用過激素類藥物；④無激素類藥物使用禁忌證。并且均排除：①原因不明的陰道出血；② 已知或懷疑患有乳腺癌或有與激素相關的惡性腫瘤；③患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病；④患有血卟啉癥、耳硬化癥、腦膜瘤患者；⑤已經患有糖尿病或者糖尿病并發癥；⑥未能按要求來院進行隨訪的患者。

1.3 方法 經過本院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書后開始本研究,2組均給予飲食控制、適量的進行運動、根據研究對象情況情況給予降血脂，降血壓等治療，對照組:谷維素20 mg,3次/d,口服,維生素E 50 mg,1次/d,口服,治療組:采用替勃龍(北京紫竹藥業有限公司,批準文號：H20020198)1.25～2.5 mg,1次/d,口服,2組均連續用藥24個月。

1.4 觀察指標 在患者連續用藥24個月后觀察下列指標：(1)生化指標分析：2組患者空腹10 h后抽取肘靜脈血，測定雌二醇(E2)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素，在餐后2 h抽血檢驗餐后2 h血糖(2 hPG)、所有血液均由我院檢驗科進行分析測定，并計算穩態胰島素評價指數(HOMA-IR)；(2)EZSCAN-糖尿病風險評估系統對患者進行糖尿病發病風險評估：由我院內分泌科經驗豐富的執業醫師采用法國Impeto公司EZSCAN-糖尿病風險評估系統對患者治療前后的糖尿病發病風險進行評估，將患者的雙手和雙腳放在電極上，靜息3 min檢測，EZSCAN-糖尿病風險評估系統以低直流電壓誘導的反向離子電滲為基礎，應用計時電流法計算身體不同部位的電導率(ESC)來評估身體不同部位的汗腺功能， 在綜合研究對象身高，體重，血壓等基本參數資料系統綜合電導率及人體基本參數資料，對患者患糖尿病的風險進行評估，結果以風險綜合百分比的形式顯示，并且用不同顏色表示風險：綠色表示未見異常(<25%)，黃色表示研究對象糖尿病輕度風險(25%～50%)，橙色表示有糖尿病或者糖尿病高風險(50%～75%)，紅色表示有糖尿病并發癥高風險(75%～100%)[5-7]。

2 結果

2.1 2組治療前后雌激素等指標變化情況2組治療前E2、FPG、2 hPG、HbA1c、空腹胰島素、HOMA-IR等水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，治療組E2水平明顯升高，HOMA-IR水平明顯下降,對照組E2水平明顯下降，HOMA-IR水平明顯升高，2組治療后比較差異有統計學意義(P<0.05),對照組治療后FPG、2 hPG、HbA1c、空腹胰島素水平明顯升高，明顯高于治療組(P<0.05),治療組上述指標有所下降,但與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前后雌激素及血糖胰島素水平

注：與對照組比較,*P<0.05

2.2 2組治療后ESC數值比較 經過24個月的治療治療組左手、右手、左腳、右腳ESC數值均明顯高于對照，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表2，圖1。

表2 2組治療后ESC數值比較

2.3 2組治療前后糖尿病發病風險 經過24個月的治療，對照組糖尿病或者糖尿病高風險和糖尿病并發癥高風險的比例均高于治療組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3，圖2。

表3 治療后2組糖尿病發病風險比較 n=80,例(%)

圖1 2組治療后ESC數值比較

圖2 治療后2組糖尿病發病風險比較(%)

2.4 不良反應情況 治療組發生不規則陰道出血5例，乳房脹痛6例，對照組出現不規則陰道出血3例，乳房脹痛4例，2組研究對象不良反應較為輕微，經過對癥治療均緩解，未影響進行治療。

3 討論

圍絕經期是女性一段特殊的生理時期,這一時期女性的卵巢功能不斷衰退,體內激素水平發生一系列的改變，從而容易發生各種代謝紊亂癥狀或相關疾病[8]，其中糖尿病是圍絕經期女性最容易發生的疾病，Kim[9]研究顯示,絕經前的女性糖尿病的患病率遠遠低于同年齡男性,但是圍絕經期女性糖尿病的患病率明顯升高，在絕經后糖尿病發病率明顯高于同齡男性[10]。糖尿病可以導致患者發生心腦血管、神經、腎臟、眼等器官或組織的損傷，嚴重威脅圍絕經期女性的身體健康，特別圍絕經期女性喪失了雌激素對于心血管系統的保護作用，容易發生心腦血管疾病，如果圍絕經期女性發生糖尿病，其心血管疾病的發病的危險程度將極大增加[11]，因此預防圍絕經期女性發生糖尿病具有重要的臨床意義和社會價值。

目前多個研究顯示，圍絕經期胰島素抵抗與圍絕經期女性心血管疾病、糖尿病、代謝綜合的發病密切相關[12-14],胰島素抵抗是指機體對胰島素的生物效應降低,機體胰島素介導的葡萄糖攝取和代謝能力減弱,包括胰島素的敏感性和反應性兩方面的下降[15],大部分2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，胰島素抵抗是2型糖尿病的始動因素并且貫穿始終[16]，Haffner等[17]對美國3個不同種族的479例2型糖尿病患者進行研究顯示，2型糖尿病患者胰島素抵抗者率高達92%。圍絕經期女性胰島素抵抗與雌激素水平下降密切相關，自20世紀40年底開始使用激素替代治療圍絕經期綜合征，但患者對絕經期激素治療不良反應的擔憂，使絕經期激素治療的應用在一定時間內進入了低谷。直到近年來，眾多研究明確絕經期激素治療對圍絕經期女性具有改善圍絕經期癥狀、降低心血管發病風險、提高圍絕經期女性生活質量的臨床效果[18]。同時2012年底在國際絕經學會(International Menopause Society,IMS)的組織下，國際絕經領域的各主要團體對絕經期激素治療的應用，達成了共識，對于年齡<60歲或絕經10年內的女性絕經激素治療益處大于風險[19]。中華醫學會婦產科學分會絕經學組的最新指南也認為圍絕經期絕經激素對減少圍絕經期女性代謝綜合征的發生具有一定的效果[20],因此本研究采用圍絕經期絕經激素治療對圍絕經期女性進行治療，經過2年的治療本研究發現經過圍絕經期絕經激素治療的圍絕經期女性雌激素水平明顯升高，而胰島素抵抗則明顯下降，同時血糖水平也存在一定程度的下降，這與目前國內外的相關研究結果相一致。Salpeter等[21]采meta分析的方法對1966年至2005年108項進行了研究，結果顯示：圍絕經期絕經激素能降低非糖尿病女性的胰島素抵抗指數，空腹血糖水平。而本研究中相關指標變化與治療前比較差異不明顯可能與本研究樣本含量較少導致的研究結果存在偏差以及本研究中有圍絕經早期女性等因素有關。

EZSCAN糖尿病風險評估系統，其主要是通過測量皮膚表面與氯離子濃度有關的電化學變化來評估研究對象的汗腺功能，來評估糖尿病發病的風險程度，國內外眾多的研究顯示該系統對是一種無創、簡便易行的檢測技術,對糖尿病高危人群的篩查中具有良好的臨床應用價值[22,23]，為此本研究采用法國的Imeto醫療公司的EZSCAN-糖尿病風險評估系統對患者進行糖尿病發病風險評估，結果顯示經過24個月的治療治療組手腳ESC數值均明顯高于對照， Mayaudon等[24]研究顯示糖尿病患者電導率顯著低于健康對照組,導致這一結果的原因可能是糖尿病在發病初期已經影響了泌汗神經功能,汗液的氯離子濃度會下降，因此ESC數值會明顯下降[25]，同時本研究發現未采取圍絕經期絕經激素的對照組糖尿病或者糖尿病高風險和糖尿病并發癥高風險的比例均高于治療組，說明經圍絕經期絕經激素可以增加雌激素水平，從而降低胰島素抵抗，有效的降低圍絕經期女性發生糖尿病的風險。

綜上所述，本研究認為圍絕經期絕經激素可以有效的提高雌激素水平，降低胰島素抵抗，從而可以有效的降低圍絕經期女性的糖尿病發病風險，并且不良反應輕微，但是本研究存在研究樣本含量偏少，為對患者進行長期隨訪的局限性，因此本研究將進一步加大樣本含量，并對研究對象進行長期隨訪以觀圍絕經期絕經激素是否可以降低圍絕經期女性糖尿病的患病率及是否會增加嚴重的不良反應，以便為臨床提高一種安全有效的降低方案來降低圍絕經期糖尿病的發生。

1 Jelenik T,Roden M.How estrogens prevent from lipid-induced insulin resistance.Endocrinol Ogy,2013,154:989-992.

2 Jodar M,Jacquin JP,Vallée J.Perception of adverse reactions of chemotherapy and hormone therapy by women treated for breast cancer.Therapie,2016,71:263-273.

3 Sando IC,Cederna PS.Discussion:growth hormone therapy accelerates axonal regeneration,promotes motor reinnervation,and reduces muscle atrophy following peripheral nerve injury.Plast Reconstr Surg,2016,137:1781-1783.

4 曹澤毅主編.中華婦產科學.第2版.北京:人民衛生出版社,2007.

2530-2537.

5 Mayaudon H1,Miloche PO,Bauduceau B.A new simple method for assessing sudomotor function:relevance in type 2 diabetes.Diabetes Metab,2010,6:450-454.

6 Ramachandran A,Moses A,Shetty S,et al.A new non-invasive technology to screen for dysglycaemia including diabetes.Diabetes Res Clin Pract,2010,88:302-306.

7 戴蒙,李勉,畢宇芳,等.上海城鎮人群eZscan-糖尿病風險評分與2 型糖尿病的相關性研究.中國實用內科雜志，2011，31:471-473．

8 Pan A,Sun Q,Czernichow S,et al.Bidirectional association between depression and obesity in middle-aged and older women.Int J Obes (Lond),2012,36:595-602.

9 Kim C.Does menopause increase diabetes risk Strategies for diabetes prevention in midlife women.Womens Health (Lond Engl),2012,8:155-167.

10 Yang W,Lu J,Weng J,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China.N Engl J Med,2010,362:1090-1101.

11 儲毓舜,田軍,孫婧,等.圍絕經期女性發生冠心病的危險因素及相關分析.中國循環雜志,2011,26:105-108.

12 Whitcroft S,Herriot A.Insulin resistance and management of the menopause:a clinical hypothesis in practice.Menopause Int,2011,17:24-28.

13 Pru JK.The combined effects of menopause and dietary glucosamine on the development of insulin resistance.Menopause,2012,19:487-488.

14 張俠,鮑翠玉,饒玉霞.絕經后婦女代謝綜合征的關鍵因素:胰島素抵抗.湖北科技學院學報(醫學版),2014,28:448-450.

15 Kim KE,Cho YS,Baek KS,Li L,et.al.Lipopolysaccharide-binding protein plasma levels as a biomarker of obesity-related?insulin resistance in adolescents.Korean J Pediatr,2016,59:231-238.

16 賈偉平.胰島素抵抗在2型糖尿病發病機制中的作用.診斷學理論與實踐,2009,8:233-236.

17 Haffner SMD,Agostino R,Mykkanen L.Insulin sensitivity in subjects with type 2diabetes.Diabetes Care,1999,22:562-568．

18 hupathiraju SN ,Manson JE.Menopausal hormone therapy and chronic disease risk in the women’s health initiative:is timing everything.Endocr Pract,2014,20:1201-1213.

19 陳蓉.近3年國內外絕經激素治療相關指南簡介及比較.中國實用婦科與產科雜志,2016,32:61-64.

20 中華醫學會婦產科學分會絕經學組.絕經過渡期和絕經后期激素補充治療臨床應用指南(2009 版).中華婦產科雜志,2010,5:635-638．

21 Salpeter SR，Walsh JM,Ormiston TM,et al.Meta-analysis:effect of hormone-replacement therapy on components of the metabolic syndrome in postmenopausal women．Diabetes Obes Metab，2006，8:538-554．

22 Hubert D,Brunswick P,Calvet JH,et al.Abnormal electrochemicalskin conductance in cystic fibrosis.J Cyst Fibros,2011,10:15-20.

23 Schwarz P,Brunswick P,Calvet JH.EZSCANTM a new technology to detect diabetes risk.British Journal of Diabetes andVascular Disease,2011,11:204-209.

24 Mayaudon H，Miloche PO，Bauduceau B.A new simple method for assessing sudomotor function:Relevance in type 2 diabetes． Diabetes Metabolism，2010,36:450-454．

25 朱玲，劉安楠，馬蘭軍，等.應用一種新型無創技術篩查糖代謝異常的臨床研究.中華健康管理學雜志，2011，5：146-149.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.013

項目來源：石家莊市科學技術研究與發展指導計劃(編號：141463233)

050051 河北省石家莊市第二醫院婦科(李麗、申莉瑛)，檢驗科(高偉聰)；河北省靈壽縣婦幼保健站(劉焱)

高偉聰，050051 河北省石家莊市第二醫院檢驗科；

E-mail:771297128@qq.com

R 587.1

A

1002-7386(2017)18-2775-04

2017-02-21)