藥物聯合治療老年性高血壓合并心力衰竭對神經內分泌激素水平的影響

王占肖 李小毅 時風英

·論著·

藥物聯合治療老年性高血壓合并心力衰竭對神經內分泌激素水平的影響

王占肖 李小毅 時風英

目的探討藥物聯合治療老年性高血壓合并心力衰竭對神經內分泌激素水平的影響。方法選取老年性高血壓合并心力衰竭患者120例。隨機分為A組(對照組)和B組(研究組)，每組60例。2組患者均常規給予強心和抗高血壓治療，其中A組患者僅給予雷米普利治療，B組患者給予雷米普利聯合小劑量美托洛爾治療，觀察2組患者治療4周后的臨床療效、心功能各項指標改善程度及神經內分泌激素N末端腦鈉肽原(NT-proBNP)水平變化。結果經4周治療后，B組治療總有效率明顯高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。治療前，2組CO、SV、LVEDV、LVESV和LVEF等血流動力學指標差異無統計學意義(P>0.05)；治療4周后，B組LVEDV和LVESV均低于A組，而CO、SV、LVEF均高于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。B組患者治療后血清NT-proBNP下降幅度明顯高于A組， 差異有統計學意義(P<0.05)。結論藥物聯合治療老年性高血壓合并心力衰竭的治療總有效率高于單純雷米普利治療方案，臨床療效顯著，且能有效地降低神經內分泌激素NT-proBNP水平，極大改善患者血流動力學相關指標，改善心功能，對預防和延緩病情，具有重要的臨床參考價值。

老年性高血壓；心力衰竭；神經內分泌激素；雷米普利；美托洛爾

高血壓是指以體循環動脈血壓增高為主要表現的臨床綜合征，是由于多基因遺傳、環境與多種危險因素相互作用的心血管系統病，是導致心力衰竭、冠心病、腦卒中、腎功能損傷等疾病的隱形殺手。其主要特征為收縮壓或舒張壓增高，即收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，舒張壓≥90 mm Hg，嚴重者可伴有心、腦、腎等器官的功能或器質性損害。高血壓是心血管系統最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素[1]。心力衰竭是一種復雜的綜合征，是由于心肌收縮或舒張功能出現障礙，肺循環和體循環系統出現淤血，導致臨床上出現呼吸困難、水腫以及體力受限。心力衰竭基本病因主要有高血壓、冠心病和風心病等，其中高血壓患者中大約有超過80%都有心力衰竭，高血壓發生心力衰竭的危險性要比正常人高3～5倍[2]。心力衰竭是高血壓患者中十分常見的并發癥，由于心臟泵血的功能遭受到損傷，致使心排出量開始降低，滿足不了機體代謝的正常需求，加上神經與體液調節功能異常，最終造成機體發生一系列生理與病理性變化，是造成老年患者死亡的主要原因之一[3]。因此，早期對高血壓進行有效干預對延緩心力衰竭的發生有重要的作用[4]。近年來，隨著高血壓患病率的升高和患者的老齡化，老年性高血壓合并心力衰竭患者的臨床發病率呈直線上升，已嚴重威脅老年患者的身體健康和生命安全。在老年性高血壓合并心力衰竭發生過程中，神經內分泌系統將被激活，增加了酸固酮的分泌，同時促進了血管平滑肌細胞繁殖，促進了患者心肌重塑，因而加重了心肌的損傷[5]。神經內分泌激素N末端腦鈉肽原(NT-proBNP)水平升高程度與高血壓合并心力衰竭的發生發展呈正相關系，與患者病情嚴重程度及預后密切相關。探討老年性高血壓合并心力衰竭的有效治療具有重要的臨床意義和價值[6]。因此，科學選擇安全有效、經濟的對癥藥物和探尋最優化的治療方案，將血壓控制在合理范圍內，同時有效降低血清NT-proBNP水平，改善心功能，最大程度減少心力衰竭并發癥的發生，具有重要的現實意義。聯合用藥是當前治療老年性高血壓合并心力衰竭的一種有效途徑，且小劑量應用不同種類的藥物，治療效果明顯優于單一用藥，并能減少藥物的不良反應，有效將病情控制在合理范圍內，取得較理想的臨床療效。雷米普利是一種血管緊張素轉化酶抑制劑，美托洛爾是一種高度選擇性β1受體阻滯劑，兩藥聯合應用既能增加降壓效果，又能改善心功能，并在一定程度上減少藥物的不良反應。本研究主要基于治療有效率、血清中神經內分泌激素NT-proBNP水平和血流動力學相關指標，探討藥物聯合治療老年性高血壓合并心力衰竭的臨床療效和神經內分泌激素水平變化，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院自2016年10月以來住院及就診的老年性高血壓合并心力衰竭患者120例，男、女各60例。隨機分為A組(對照組)和B組(研究組)，每組60例。A組中，男30例，女30例;年齡61～80歲，平均年齡(68.2±5.4)歲;平均體重(67.9±8.6)kg；平均病程(8.7±4.5)年；心功能分級：NYHAⅠ級8例，NYHAⅡ級23例，NYHAⅢ級20例，NYHAⅣ級9例。B組中，男31例，女29例;年齡60～79歲，平均年齡(67.9±3.8)歲;平均體重(68.2±7.6)kg；平均病程(8.6±4.5)年；心功能分級：NYHAⅠ級9例，NYHAⅡ級21例，NYHAⅢ級20例，NYHAⅣ級10例。2組患者在年齡、性別比、體重、病程、血壓、心功能分級及心率等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 入選與排除標準

1.2.1 入選標準：①入選患者經動態血壓檢測和超聲心動圖檢查，并結合臨床表現和相關體征確診為老年性高血壓合并心力衰竭；②入選患者符合有關高血壓合并心力衰竭治療適應證，無明顯的雷米普利和美托洛爾過敏史和禁忌證，對所用藥物能耐受；③入選患者及家屬了解研究內容和治療風險，愿意配合治療，并自愿簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準：①患者存在感染性心內膜炎、心肌炎、急性心肌梗死等心血管系統其他疾?。虎诨颊呋加懈文I功能障礙、循環功能障礙；患者為妊娠期或哺乳期女性。

表1 2組患者一般資料比較

1.3 治療方法 2組患者經確診后立即收入住院，統一給予利尿劑、鈣離子拮抗劑和抗生素預防感染等常規對癥治療，指導患者臥床休息，要求低鹽低脂飲食，科學搭配營養，多吃蔬菜水果，適量鍛煉，保證充足睡眠，保持良好心態和精神狀態。A組僅給予雷米普利治療：雷米普利酯片(規格：每片1.25 mg，昆山龍燈瑞迪制藥公司生產)，口服1.25 mg/次，1次/d(早飯后)，療程為4周。B組給予雷米普利聯合小劑量美托洛爾治療：雷米普利酯片，口服1.25 mg/次，1次/d(早飯后)，同時口服美托洛爾片(規格：每片25 mg，石家莊以嶺藥業股份有限公司生產)，12.5 mg/次，2次/d(早晚飯后)，療程4周。

1.4 觀測指標

1.4.1 血流動力學指標檢測：2組患者均于治療前后采用心臟彩色超聲多普勒檢測患者血流動力學變化，具體檢測指標包括左心室舒張末期容積、左心室收縮末期容積、每搏輸出量、每分輸出量和左心室射血分數等[7-9]。

1.4.2 血清NT-proBNP檢測：2組患者空腹12 h以上后，于治療前、后抽取外周靜脈血4 ml，離心后分離血清，于低溫下保存待檢，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清NT-proBNP水平變化，檢測所用的試劑盒由廣州市格瑞林生物科技有限公司提供，嚴格按照使用說明書操作。

1.4.3 血壓和心率測量：2組患者治療前及治療后每周測血壓1次，定人定時采用汞柱式血壓計，患者取坐位，測量前患者須靜坐8～10 min，在右上臂肱動脈處測量，連續3次，每次間隔2 min，測量后取平均值。測量1 min橈動脈搏動次數?；颊呔涗洺踉\時及治療4周后的血壓和心率，統計后分析。

1.4.4 藥物不良反應：治療期間，注意觀察并記錄不良反應情況。

1.5 療效判定標準 根據患者臨床癥狀改善程度，正確評價臨床治療效果。顯效：患者舒張壓下降≥10 mm Hg并降至正?；蛳陆?0 mm Hg以上，心功能改善2個等級或2個等級以上，患者臨床癥狀顯著改善；有效：患者舒張壓下降雖未達10 mm Hg，但降至正?；蛳陆?0～19 mm Hg，或收縮壓下降超過30 mm Hg，心功能改善1個等級，患者臨床癥狀有所改善或減輕；無效：經治療后患者血壓下降不明顯或無改善，心功能無改善或加重，患者臨床癥狀未減輕甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 治療4周后，2組患者血壓下降和心功能改善明顯，臨床療效顯著。對照組顯效19例(31.67%)，有效30例(50.0%)，總有效率為81.67%；研究組顯效25例(41.67%)，有效32例(53.33%)，總有效率為95.0%。研究組的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(χ2=7.566,P<0.05)。見表2。

2.2 2組患者血流動力學變化比較 治療前，2組患者CO、SV、LVEDV、LVESV和LVEF等血流動力學指標相近，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4周后，2組患者CO、SV、LVEDV、LVESV和LVEF等指標與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)；且治療后2組患者LVEDV和LVESV均降低，CO、SV、LVEF均升高，但A組變化幅度低于B組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 2組患者臨床療效比較 n=60,例(%)

注：與對照組比較，*P<0.05

表3 2組患者治療前后血流動力學變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 2組患者神經內分泌激素比較 2組患者治療前血清NT-proBNP水平相近，差異無統計學意義(P>0.05)。治療4周后，A組和B組患者血清NT-proBNP含量均降低，但B組下降幅度明顯高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后血清NT-proBNP水平變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 2組患者血壓及心率變化比較 2組患者治療前血壓比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療4周后，與治療前比較，2組患者血壓均下降明顯，且B組降壓幅度較A組更明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。2組患者治療前后心率無明顯波動，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

2.5 2組患者不良反應 服藥4周內，2組患者出現與藥物相關的不良反應共5例。A組出現頭暈頭疼1例，腹脹1例，咳嗽1例，不良反應發生率為5.0%；B組出現頭暈頭疼1例，咳嗽1例，不良反應發生率為3.3%。所有發生不良反應的患者程度均較輕，繼續服藥后癥狀減輕并自行消失，均不影響繼續治療。

表5 2組患者治療前后的血壓及心率變化情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討論

老年性高血壓具有病程長、起病隱匿及病情緩慢的特點，主要由于患者動脈血壓升高。心力衰竭是老年性高血壓的主要并發癥[10]。國內有研究顯示，隨著患者血壓上升幅度增加，其并發癥(心力衰竭、腦卒中、冠心病等)發生的相對危險系數也呈正相增加。有效控制高血壓可明顯減少其發生，同時有助于預防和減少其他靶器官損害[11]。當前，老年性高血壓合并心力衰竭作為高血壓中最常見和嚴重的一種心血管系統并發癥，其人群發病率隨我國人口老齡化而快速上升，且多數控制不理想，已成為導致我國老年心腦血管疾病患者死亡的主要原因，嚴重威脅我國老年人群的身體健康和生命安全。由于老年性高血壓合并心力衰竭病情的復雜和危重，常規單純抗高血壓或強心治療效果并不理想[12]。因此，針對老年性高血壓合并心力衰竭患者，選擇療效好、副作用小、藥效持久的藥物和最優化的聯合治療方案，保證24 h平穩降壓和保護心臟器官，從根本上減緩其發生，一直是臨床上迫切需要的。和單藥治療相比較，聯合用藥通過干預多種升壓機制，提高抗血壓治療的療效，提高降壓達標率，同時多種藥物小劑量聯合，減少了藥物的不良反應發生率，從而提高患者的依從性[13]。雷米普利聯合小劑量美托洛爾治療老年性高血壓合并心力衰竭，由于兩種藥物的降壓機制不同，可從不同環節阻斷發病的病理生理過程，產生每種劑量的優勢互補，大大減輕單一用藥的不良反應，最大程度地發揮協同作用。兩藥聯合降壓效果明顯，并能夠有效地降低患者神經內分泌激素水平，改善其心功能，對心腦腎等重要靶器官具有良好的保護作用。

雷米普利是一種新型的非巰基血管緊張素轉換酶抑制劑，在體內能抑制血管緊張素轉換酶，使血漿中血管腎張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮減少，同時減少緩激肽的降解。緩激肽作用于內皮細胞的β2受體，使血管內皮細胞釋放血管內皮舒張因子和血管內皮性超極化因子，使外周血管舒張，外周總阻力降低而起到降壓作用[14]。此外，相較于其他血管緊張素轉換酶抑制劑，雷米普利具有較好的負性調控作用，可有效減慢心率，改善慢性心力衰竭狀態。雷米普利具有強效、長效和前體藥特點，抗血管緊張素轉換酶抑制劑活性比依那普利強10倍，其有效代謝產物為雷米普利拉，口服后60%被吸收，半衰期約1 h，在肝臟中脂解為雷米普利拉，其血藥峰值時間約為3 h。適用于充血性心力衰竭和急性心梗，尤其是循環中和組織中血管緊張素Ⅱ增高的患者，且可糾正低鉀、低鎂血癥和降低室性心律失常發生率[15]。美托洛爾作為臨床最常用的β1受體阻滯劑，具有較好的選擇性，可特異性作用于心臟β1受體并發揮抑制作用，從而促使心率下降，抑制心肌收縮，減少心輸出量。同時，美托洛爾可對中樞和外周神經系統突觸前膜發揮阻滯效應，導致去甲腎上腺素及兒茶酚胺水平下降，最終實現血壓降低，進而減輕心負荷，增加心肌供氧，實現心肌保護的作用[16]。口服吸收迅速完全，吸收率大于90%，肝臟代謝率達95%，約1.5 h血藥濃度達峰值。本品主要用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主動脈夾層、心律失常、甲狀腺機能亢進、心臟神經官能癥等。雷米普利和美托洛爾可以有效抑制甚至逆轉心肌重構，明顯降低慢性心力衰竭的病死率和致殘率，顯著改善患者的臨床癥狀。

血清NT-proBNP是由心室肌細胞分泌的一種多肽類神經激素，是維持血壓、平衡機體水鈉代謝的主要調控因子。BNP開始時合成激素原，稱之為pro-BNP(BNP前體)。在心肌細胞受到刺激后(如心肌細胞拉伸)，pro-BNP在蛋白酶作用下裂解，合成NT-proBNP和生物活性激素BNP，兩種多肽進入血循環。心力衰竭患者不僅心臟容量超負荷，而且心室內壓升高，從而引起利鈉肽水平升高[17]。血清NT-proBNP水平與心功能緊密相關，是高血壓合并心力衰竭的常見血生化指標之一，由此可見，最大程度地降低血清NT-proBNP水平，是治療心力衰竭和改善心功能的有效手段之一。

本研究結果表明，2組患者治療4周后，B組LVEDV和LVESV均低于A組，而CO、SV、LVEF均高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療4周后，2組患者血清NT-proBNP水平均降低，但B組降幅明顯低于A組，差異有統計學意義(P<0.05)；同時，B組患者治療4周后總有效率明顯高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)，即臨床療效B組明顯好于A組。

綜上所述，雷米普利聯合小劑量美托洛爾治療老年性高血壓合并心力衰竭能有效降低患者血清NT-proBNP水平和改善其心功能，臨床療效顯著，值得臨床推廣應用。但由于本研究時間跨度小和病例數量有限，需要進一步擴大樣本，進行更深入研究。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.016

051130 河北省元氏縣醫院

R R544.1,R541.6

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1002-7386(2017)18-2785-04

2016-12-24)