密集型化療聯合大分割放療對局部Ⅲ期非小細胞肺癌的療效研究

楊庚武 李靜 王志芬 王亞飛

·論著·

密集型化療聯合大分割放療對局部Ⅲ期非小細胞肺癌的療效研究

楊庚武 李靜 王志芬 王亞飛

目的探討培美曲塞+順鉑密集型化療聯合大分割放療對局部Ⅲ期非小細胞肺癌的療效。方法將100例非小細胞肺癌(NSCLC)患者分為常規化療聯合大分割放療組(A組)和密集型化療聯合大分割放療組(B組)，每組50例。觀察2組的近期毒副反應評價指標：按美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)放射治療反應分級，觀察骨髓抑制、急性放射性食管炎、急性放射性肺炎、貧血、乏力；以及遠期隨訪評價指標：半年、1年、2年和3年的生存率、復發率及遠處轉移率。結果與A組相比，B組的RTOG晚期放射治療反應分級中1級患者的比例增加(P<0.05)；骨髓抑制、急性放射性食管炎、急性放射性肺炎和貧血分級中1級人群比例增加(P<0.05)，2級人群比例降低(P<0.05)；乏力評價中輕度乏力人數比例增加(P<0.05)，中度乏力人數比例降低(P<0.05)；2年和3年的生存率顯著增加(P<0.05)；2年和3年的復發率及遠處轉移率顯著降低(P<0.05)。結論密集型化療聯合大分割放療對局部III期NSCLC患者療效較好，毒副反應較小耐受性更好。

密集型化療；非小細胞肺癌；培美曲塞；順鉑

肺癌是最常見的癌癥死亡原因之一[1]。統計數據表明，全球所有肺癌患者中，非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者約占85%[2]。臨床上NSCLC的治療方法，如手術治療、藥物治療和化療治療發揮了一定作用[3]。然而，NSCLC患者就診時大多數已經屬中晚期，無法行手術治療，因此化療聯合常規放療成為臨床常用的治療手段。如今，臨床上化療聯合常規放療的治療方案多種多樣，其療效也各有不同。培美曲塞是一種結構上含有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，進而抑制腫瘤的生長。培美曲塞作為有效、低毒的細胞毒藥物，已經確立其在NSCLC患者治療的地位[4]。順鉑是中心以二價鉑同兩個氯原子和兩個氨分子結合的重金屬絡合物，類似于雙功能烷化劑，可抑制癌細胞DNA的復制過程[5]。本研究以培美曲塞+順鉑密集型化療聯合大分割放療為治療方案，通過對患者近期療效和遠期隨訪的評價，為密集型化療聯合大分割放療對中晚期NSCLC患者的臨床療效提供實驗依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月至2013年12月邯鄲市中心醫院放療科收治的NSCLC患者 100例，治療前常規行胸部增強CT、腹部超聲、顱腦核磁及全身骨掃描明確分期。隨機分常規化療聯合大分割放療組(A組)和即密集型化療聯合大分割放療組(B組)，每組50例。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究方案經醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。見表1。

表1 2組患者一般臨床資料比較 n=50

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合國際肺癌研究協會(IASLC)2009年第7版分期標準[6]，初治的ⅢA～B期患者；②腫瘤患者體力狀況ECOG評分為0～1；③可客觀測量的腫瘤病灶，臨床病史資料完整；④血液生化常規檢查白細胞≥4.0×109g/L，血紅蛋白≥9.0 g/L；⑤心電圖、肝腎肺功能檢查均無明顯異常；⑥兩肺放療20 Gy照射的肺體積占全肺體積的百分比(V20)≤35%。

1.2.2 排除標準：①治療過程中出現Ⅳ度以上的治療毒副反應；②出現Ⅱ度以上的放射性肺損傷；③患者出現Ⅲ度骨髓抑制時，化療劑量減少20%，再度出現Ⅲ度骨髓抑制；④既往有惡性腫瘤史、冠心病、高血壓和糖尿病等其他慢性疾病患者；⑤嚴重感染或伴有合并癥和并發癥者。

1.3 治療方法

1.3.1 治療范圍：肺癌患者GTV靶區范圍均只包括可見灶及受累淋巴結。GTV指臨床可見的或可觸及的、可以通過診斷檢查手段證實的腫瘤部位和腫瘤范圍；CTV指除包括GTV以外，還包括顯微鏡下可見的亞臨床腫瘤病變；PTV包括CTV本身，以及照射中器官運動和日常擺位、治療中靶位置、靶體積變化以及資料傳輸中的誤差等不確定因素引起的擴大照射的組織范圍。

1.3.2 放射治療方法：2組均以GTV外擴1.0 cm作為CTV，CTV上下外擴0.5 cm，前后左右外擴0.3 cm作為PTV，3 Gy/次，5次/周，連續18次，等效生物劑量達60 Gy。每次放療時均予以呼吸門控技術減少呼吸動度對靶區運動的影響，同時錐形束CT糾正靶區誤差，以保證大分割放療的精確實施。放療劑量達45 Gy時，重新CT定位，評價療效及毒副作用，如患者耐受可，按治療后腫瘤縮小的范圍，繼續放療3 Gy/次，推量至54 Gy/18次。本研究中所有患者均達到54 Gy/18次放療劑量。A組患者同時給予培美曲塞(江蘇揚子江藥業)500 mg/m2第1天，順鉑80 mg/m2第1天，4周1個周期，共2個周期。B組患者放療同A組，同時給予培美曲塞200 mg/m2第1天，順鉑40 mg/m2，每周1次，連續4周。

1.4 觀察指標 觀察指標包含近期療效評價和遠期隨訪評價。近期療效評價包含：(1)放療結束后3個月進行美國腫瘤放射治療協作組(RTOG)晚期放射治療反應分級，分級標準根據常見RTOG/EORTC晚期放射損傷分級標準執行。(2)骨髓抑制分級標準根據世界衛生組織(WHO)抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準。(3)急性放射性食管炎和急性放射性肺炎分級根據RTOG急性放射損傷分級標準進行評價。(4)乏力評價根據Piper疲乏調查量表。0表示沒有，10表示很嚴重。各分值代表的疲乏嚴重性程度為：0表示沒有，1～3分表示輕度，4～6分表示中度，7～10分表示重度。(5)貧血分級根據WHO制定的貧血分級標準。(6)遠期隨訪評價包含：所有患者隨訪3年，隨訪率要達到90%，比較2組半年、1年、2年和3年的生存率、復發率及遠處轉移率。

2 結果

2.1 2組患者近期療效評價

2.1.1 2組患者RTOG晚期放射治療反應分級結果:2組患者RTOG晚期放射治療反應分級主要集中在0級、1級和2級。與A組比較，B組患者0級、2級、3級和4級患者的人數比例差異無統計學意義(P>0.05)，1級患者的人數比例顯著增加(P<0.05)。見表2。

表2 2組RTOG晚期放射治療分級比較 n=50,例(%)

2.1.2 2組患者骨髓抑制分級結果 2組患者骨髓抑制分級主要集中在0級、1級和2級。與A組比較，B組患者0級、3級和4級患者的人數比例差異無統計學意義(P>0.05)，1級患者的人數比例顯著增加(P<0.05)， 2級患者的人數比例顯著降低(P<0.05)。見表3。

表3 2組骨髓抑制分級比較 例(%)

2.1.3 2組患者急性放射性損傷分級結果：2組患者急性放射性食管炎和急性放射性肺炎分級主要集中在0級、1級和2級。與A組比較，B組急性放射性食管炎和急性放射性肺炎患者0級、3級和4級患者的人數比例差異無統計學意義(P>0.05)，1級急性放射性食管炎和急性放射性肺炎患者的人數比例顯著增加(P<0.05)，2級急性放射性食管炎和急性放射性肺炎患者的人數比例顯著降低(P<0.05)。見表4。

2.1.4 2組患者乏力評價結果：2組乏力患者主要為無乏力、輕度乏力和中度乏力，無重度乏力。與A組比較，B組無乏力人數比例差異無統計學意義(P>0.05)，輕度乏力患者的人數比例顯著增加(P<0.05)，中度乏力患者的人數比例顯著降低(P<0.01)。見表5。

表4 2組急性放射性食管炎和急性放射性肺炎分級比較 n=50,例(%)

表5 2組乏力評價比較 n=50,例(%)

2.1.5 2組患者貧血分級結果：與A組比較，B組貧血患者0級、3級和4級患者的人數比例差異無統計學意義(P>0.05)，1級患者的人數比例顯著增加(P<0.01)， 2級患者的人數比例顯著降低(P<0.05)。見表6。

2.2 2組患者遠期隨訪評價

2.2.1 2組患者隨訪生存率結果 A組患者半年、1年、2年和3年的生存率分別為98.0%、90.0%、52.0%和32.0%，B組半年、1年、2年和3年的生存率分別為100%、96.0%、76.0%和58.0%。與A組比較，B組患者半年和1年的生存率差異無統計學意義(P>0.05)，2年和3年的生存率顯著增加(P<0.05)。見表7。

表6 2組貧血分級比較 n=50,例(%)

2.2.2 2組患者隨訪復發率結果 A組患者半年、1年、2年和3年的復發率分別為2.0%、6.0%、36.0%和62.0%，B組半年、1年、2年和3年的復發率分別為0、0、12.0%和38.0%。與A組比較，B組患者半年和1年的復發率差異無統計學意義(P>0.05)，2年和3年的復發率顯著降低(P<0.05)。見表7。

2.2.3 2組患者隨訪遠處轉移率結果 對照組患者半年、1年、2年和3年的遠處轉移率分別為2.0%、8.0%、44.0%和58.0%，B組半年、1年、2年和3年的遠處轉移率分別為0、2.0%、24.0%和36.0%。與A組比較，B組患者半年和1年的遠處轉移率差異無統計學意義(P>0.05)，2年和3年的遠處轉移率顯著降低(P<0.05)。見表7。

3 討論

本研究通過培美曲塞+順鉑密集型化療聯合大分割放療對中晚期NSCLC患者的近期療效評價和遠期隨訪結果顯示，密集型化療聯合大分割放療患者的RTOG晚期放射治療反應分級中1級患者的比例增

表7 2組隨訪3年生存率、復發率和遠處轉移率比較 n=50,例(%)

加；骨髓抑制、急性放射性食管炎、急性放射性肺炎和貧血分級中1級人群比例增加，2級人群比例降低；乏力評價中輕度乏力人數比例增加，中度乏力人數比例降低；2年和3年的生存率顯著增加；2年和3年的復發率及遠處轉移率顯著降低。上述結果證明，密集型化療聯合大分割放療的治療方案在近期和遠期的臨床療效上都優于常規化療聯合大分割放療方案。

研究顯示，NSCLC晚期患者治療效果不佳，生存率很低。據統計，2015年美國NSCLC患者的5年生存率低于20%[7]。因此，尋找好的臨床治療方案成為廣大臨床醫生亟待解決的問題。研究顯示，貝伐單抗的劑量密集型化療方案對NSCLC患者產生有效的抗血管生成和抗腫瘤作用[8]，在絕經前乳腺癌患者，與標準間隔化療相比，氟尿嘧啶+表阿霉素+環磷酰胺的密集型化療方案顯著提高了患者的生存率[9]。卵巢癌患者接受紫杉醇+卡鉑新輔助療法的密集型化療方案是有效的和可容忍的[10]。上述研究結果證實，藥物劑量密集型化療方案的臨床療效較好。與上述研究結果類似，本課題中觀察到培美曲塞+順鉑密集型化療方案NSCLC患者，在近期療效毒副反應評價指標上，均集中在癥狀和毒性較低的1級人數，而相對毒副反應較大的2級人數比例降低；在遠期隨訪評價指標上，遠期生存率增加，復發率和遠處轉移率降低，進一步證明聯合大分割放療的基礎上培美曲塞+順鉑密集型化療方案在治療NSCLC患者的臨床療效較好。

綜上所述，密集型化療聯合大分割放療對局部Ⅲ期NSCLC患者近期療效和遠期隨訪評價均好于常規化療聯合大分割放療。本實驗結果為密集型化療聯合大分割放療對Ⅲ期NSCLC患者的臨床治療提供實驗依據。然而，本研究屬于小樣本的臨床觀察研究，上述實驗結果仍需要后續多中心、大樣本的臨床研究進一步驗證。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.020

項目來源：邯鄲市科技局研究項目(編號:1423108108)

056001 河北省邯鄲市中心醫院放療三科(楊庚武、李靜、王志芬)，放療一科(王亞飛)

R 734.2

A

1002-7386(2017)18-2799-04

2017-02-16)