卡托普利聯合依普利酮治療慢性心力衰竭患者的療效及機制分析

王軍偉 酉鵬華 李秀紅

·論著·

卡托普利聯合依普利酮治療慢性心力衰竭患者的療效及機制分析

王軍偉 酉鵬華 李秀紅

目的觀察卡托普利聯合依普利酮治療慢性心力衰竭(CHF)患者的療效及對血清血清骨橋蛋白的影響。方法將298例CHF患者按隨機按數字法分為觀察組150例和對照組148例。2組依據《慢性心力衰竭診斷治療指南》給予常規處理，包括利尿、強心及擴張血管等。對照組在加服卡托普利，12.5 mg/次，3次/d；觀察組在對照組基礎上給予依普利酮，25 mg/d。2組連續治療8周后分析療效。比較2組心功能指標、6 min步行實驗(6 MWT)、生活質量及臨床療效；檢測2組患者血清血清骨橋蛋白水平。結果觀察組總有效率為95.33%，對照組87.16%，觀察組優于對照組(χ2=0.034，P<0.05)。觀察組治療后舒張早期最大血流速度/舒張晚期最大血流速度(E/A)值、左心室射血分數(LVEF)明顯高于對照組，左心室收縮末徑(LVSEd)、心肌重量指數(LVMI)及左心室舒張末徑(LVDEd)顯著少于對照組(P<0.01)。觀察組治療后患者的6 MWT顯著高于對照組，生活質量評分明顯少于對照組(P<0.05)。治療后，觀察組患者血清骨橋蛋白水平低于對照組(P<0.01)。結論在常規干預基礎上，卡托普利聯合依普利酮治療CHF患者可改善患者心功能和生活質量，提高臨床療效，抑制患者血清骨橋蛋白水平可能與上述作用相關。

卡托普利；依普利酮；慢性心力衰竭；骨橋蛋白

慢性心力衰竭(chronic cardiac failure，CHF)是各種心臟病的終末綜合征，也是多種心血管疾病的最主要死亡原因；近年，傳統改善心力衰竭癥狀的藥物如利尿劑、擴管藥物等，質量CHF取得積極進展，在一定程度上降低了CHF患者的病死率[1]，但CHF的整體療效及預后仍有待提高，探尋新的治療藥物及方法是當前臨床面臨的醫學難題[2]。卡托普利是非肽類血管緊張素轉化酶抑制劑[3]，依普利酮為高選擇性醛固酮受體阻斷劑[4,5]，將上述兩藥聯合應用于CHF患者在理論上可發揮良好的治療效果，但目前這方面的研究資料鮮見，其療效及作用機制有待于進一步闡明。本研究采取卡托普利聯合依普利酮治療CHF，并觀察其對血清骨橋蛋白水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料納入2012年5月至2016年8月間300例CHF患者，其診斷標準符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》[6]中Framingham相關制定。主要癥狀：(1)夜間陣發性呼吸困難；(2)急性肺水腫；(3)肺部啰音；(4)頸靜脈怒張；(5)心臟擴大；(6)環循時間>25 s；(7)靜脈壓>1.57 kPa；(8)肝頸靜脈返流呈陽性；(9)第三心音奔馬律。次要癥狀：(1)活動后呼吸困難；(2)踝部水腫；(3)夜間咳嗽；(4)胸腔積液；(5)肝腫大；(6)治療后5 d內體重減輕>4.5 kg；(7)肺活量下降至最大肺活量的1/3；(8)心率≥120次/min。同時具有上述2個主要癥狀或1個主要癥狀加2個次要癥狀，即可確診。心功能分級標準以美國紐約心臟病學會(NYHA)[5]標準評定。納入標準：(1)符合慢性心力衰竭診斷標準；(2)年齡55～70歲；(3)心功能Ⅱ、Ⅲ級(NYHA)者；(4)所有患者自愿接受本研究，簽署知情協議書。排除標準：(1)合并嚴重心血管疾病者，如急性左心衰等；(2)既往有心外科術者；(3)精神病患者；(4)伴有肝、腎、內分泌等系統嚴重疾病者；(5)不配合治療者。按隨機按數字法分為觀察組和對照組，每組150例，對照組療程中中途退出2例，實際完成148例。對照組：男90例，女58例；年齡57～68歲，平均(63.05±8.82)歲；病程1～5.2年，平均(3.34±0.51)年；心功能分級(NYHA)[5]：Ⅱ級102例，Ⅲ級46例。觀察組：男95例，女55例；年齡55～69歲，平均(62.95±8.94)歲；病程1.5～4.5年，平均(3.29±0.49)年；NYHA分級：Ⅱ級101例，Ⅲ級49例。2組患者以上一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法基礎治療：依據《慢性心力衰竭診斷治療指南》[6]予常規干預措施，如禁煙酒、低鹽飲食，必要時予低流量吸氧，同時進行利尿、強心及擴張血管等。對照組：加服卡托普利(海南普利制藥股份有限公司，國藥準字H46020126)，12.5 mg/次，3次/d；觀察組：在對照組基礎上加用依普利酮(Inspra，美國輝瑞制藥有限公司)，25 mg/d。2組連續治療8周后分析療效。

1.3觀察指標(1)2組心功能檢測:測定指標有左心室射血分數(LVEF)、左心室收縮末徑(LVSEd)、左心室舒張末徑(LVDEd)、心肌重量指數(LVMI)及舒張早期最大血流速度/舒張晚期最大血流速度(E/A)值，應用多普勒超聲心動圖儀于治療前后測定。(2)2組6 min步行實驗(6 MWT):采用Vera Bittner 4級法[7]，1級為<300.0 m，2級為300.0～374.9 m，3級為375.0～449.0 m，4級≥450.0 m。(3)2組生活質量:參見明尼蘇達心力衰竭生活質量調查表[8]判定，共21項，每項按照6級評分即0～5分，得分越高，生活質量越差。(4)2組患者血清骨橋蛋白測定:采用酶聯免疫吸附(ELISA)法于治療前及治療后4周、8周測定，試劑盒由上海羽朵生物科技有限公司提供。

1.4療效評定標準參見《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]標準制定。顯效：心功能提高2級以上；有效：心功能提高1級，但不及2級者；無效：心功能提高

不足1級甚或加重者。總有效率=顯效率+有效率。

2 結果

2.1 2組患者療效比較 觀察組患者的總有效率為95.33%，觀察組優于對照組87.16%(χ2=0.034，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 例(%)

注：與對照組比較,*P<0.05

2.2 2組心功能比較 治療后，2組LVEF和E/A顯著提高，LVSEd、LVMI及LVDEd顯著減少(P<0.01)。治療組治療后患者的LVEF、E/A明顯高于比對照組，LVSEd、LVMI及LVDEd顯示少于低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組心功能比較

注：與治療前比較,*P<0.01；與對照組比較,#P<0.01

2.3 2組患者的6 MWT和生活質量評分比較 治療后，2組6 MWT顯著提高，生活質量評分顯著降低(P<0.01)。觀察組療后6 MWT顯著多于對照組，生活質量評分明顯少于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組6 MWT和生活質量評分比較

注：與治療前比較,*P<0.01；與對照組比較,#P<0.01

2.4 2組血清骨橋蛋白水平比較 治療后，2組血清骨橋蛋白水平明顯下降(P<0.01)；觀察組治療后血清骨橋蛋白水平低于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 2組血清骨橋蛋白水平比較

注：與治療前比較,*P<0.01；與對照組比較,#P<0.01

3 討論

CHF常見于老年人群，隨著我國人口老齡化日趨，CHF的患病率逐漸升高，嚴重影響患者的身心健康和生活質量[10]。CHF患者的心臟收縮或舒張功能障礙，降低了心的輸出血量，常合并左心室舒張末壓升高，導致機體周圍器官組織血液循環不足和/或肺淤血，是各種心臟病發展至后期的臨床表現。近年臨床聯合利尿、強心、擴血管等常規治療，取得一定治療效果[3]。卡托普利臨床視為降低CHF患者病死率的第一類藥物，獲得大量循證醫學證實，也是目前公認的臨床治療CHF的首選藥物[6,11]。卡托普利能夠抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的血管緊張素轉換酶，對血管緊張素Ⅰ的轉換起到阻止效果，也會有效抑制醛固酮釋放而減少水鈉潴留，進而改善CHF患者的心功能[12]。本研究以上述常規措施加卡托普利干預對照組患者，結果與以往文獻報道療效基本相似[13]。

醛固酮對心肌重構，尤其對心肌細胞外基質促進纖維增生的不良影響獨立和疊加于Ang Ⅱ的作用。CHF患者心室醛同酮分泌及活化加強，與CHF的嚴重

程度呈正相關；長期應用ACEI類藥物，最初可降低醛固酮的體內水平，隨后可產生“逃逸現象”；因此，在應用ACEI類藥物基礎上加用醛同酮受體拮抗劑，能夠抑制醛同酮的有害作用，對CHF患者起到治療效果[6]。依普利酮為螺內酯衍生物，為一種高選擇性醛固酮受體阻斷劑，國外研究發現依普利酮對急性心肌梗死型心力衰竭患者的左心室功能重構起到明顯治療效果[14,15]。國內文獻報道，在常規抗心力衰竭干預措施基礎上，聯合依普利酮可明顯逆轉心肌重構，改善心功能，降低CHF患者血漿TGF-β1水平[16]。

本組結果顯示，2組治療后心功能指標LVEF、E/A均明顯增高而LVSEd、LVMI及LVDEd明顯降低，與對照組比較卡托普利聯合依普利酮治療可進一步提高LVEF、E/A而降低LVSEd、LVMI及LVDEd，差異均有統計學意義(P<0.01)；此外，卡托普利聯合依普利酮治療在改善患者6 MWT及生活質量均明顯優于對照組；2組干預8周后療效統計顯示，卡托普利聯合依普利酮治療組患者的總有效率為95.33%，明顯高于對照組的87.16%，差異有統計學意義(χ2=0.034，P<0.05)。以上結果提示了卡托普利聯合依普利酮治療CHF療效明顯。

骨橋蛋白非是一種膠原型糖基化磷蛋白，由血管平滑肌細胞、巨噬細胞、血管內皮細胞等表達，在抑制血管鈣化、心肌纖維化及血管重構等生物學過程中起到重要作用，參與心衰的發病過程[17]。研究證實，CHF患者體內骨橋蛋白水平顯著升高，可加速抑制心功能，進一步加重CHF[18]。本組資料顯示，2組治療后患者血清中骨橋蛋白水平顯著減少，卡托普利聯合依普利酮可進一步降低其血清骨橋蛋白水平(P<0.01)；提示了在卡托普利聯合依普利酮治療慢性心力衰竭過程中，血清骨橋蛋白的變化可能參與了治療過程的調節。

綜上所述，卡托普利聯合依普利酮可改善CHF患者的心功能，提高生活質量和臨床療效，下調患者血清骨橋蛋白水平，但其對血清骨橋蛋白水平的影響是否獨立于腎素-血管緊張素-醛固酮系統有待于進一步探究。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.18.024

710068 西安市，陜西省人民醫院心血管內科

酉鵬華，710068 西安市，陜西省人民醫院心血管內科;

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R 541.61

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1002-7386(2017)18-2811-03

2017-04-02)