強筋壯骨飲Ⅰ號方聯合塞來昔布提高膝骨性關節炎患者膝關節功能的臨床效果及可能的作用機制

伊茂奎

·臨床報道·

強筋壯骨飲Ⅰ號方聯合塞來昔布提高膝骨性關節炎患者膝關節功能的臨床效果及可能的作用機制

伊茂奎

目的探究用強筋壯骨飲Ⅰ號方聯合塞來昔布提高膝骨性關節炎患者膝關節功能的臨床效果及可能的作用機制。方法選擇2016年1月至2017年1月淄博市張店區中醫院骨傷科收治的136例膝骨性關節炎患者為研究對象，隨機分為對照組和觀察組患者各68例。對照組患者給予塞來昔布治療，觀察組則加用自擬強筋壯骨飲I號方聯合治療，連續治療4周。比較兩組治療的臨床效果，評價膝骨關節疼痛、僵硬程度及功能，監測用藥前后血清白細胞介素7(interleukin-7，IL-7)、骨形態發生蛋白-7(bone morphogenetic protein-7，BMP-7)、基質金屬蛋白酶-12(matrix metaloproteinase-12，MMP-12)水平。結果觀察組臨床療效91.2%，相比對照組的75%明顯升高，差異性顯著(P<0.05)；治療后兩組患者的關節疼痛、僵硬均有下降，功能評分有所上升，以觀察組患者的評分變化程度更明顯，差異性顯著(P<0.05)；治療后兩組患者的IL-7、BMP-7、MMP-12水平均有下降，觀察組患者的下降程度更明顯，差異性顯著(P<0.05)。結論強筋壯骨飲I號方聯合塞來昔布治療膝骨性關節炎療效肯定，利于緩解關節疼痛及僵硬，提高膝關節功能，其機制可能與調控IL-7、BMP-7、MMP-12水平以減輕炎性反應、保護軟骨組織密切相關。

強筋壯骨飲I號方； 塞來昔布； 膝骨性關節炎； 膝關節功能； 作用機制

膝骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種骨科常見的慢性關節疾病，好發于中老年人，膝關節疼痛、功能障礙是其主要臨床表現[1]，嚴重者可出現膝關節內、外翻畸形，影響行走。流行病學統計顯示，KOA患病率約占全世界總人口數的12%～35%[2]。現代醫學認為，除關節軟骨退變、關節周緣骨贅增生外，炎癥是KOA重要的病理改變之一。促炎癥因子是炎癥反應重要的媒介，KOA中促炎癥因子水平升高，引起全身和局部的炎癥反應，加速包括關節軟骨在內的多種組織結構破壞，加重滑膜炎癥，促進KOA的進展[3-4]。因此，減輕機體炎性反應利于緩解KOA病情，改善預后。臨床報道證實，塞來昔布能夠通過減少炎癥因子釋放而減輕關節炎癥反應,緩解膝關節骨性關節炎患者關節疼痛[5]，但是單純應用塞來昔布往往存在一定的副作用，且容易復發。本次研究筆者結合多年臨床實踐經驗，根據KOA病機特點，觀察自擬強筋壯骨飲I號方聯合塞來昔布提高膝骨性關節炎患者膝關節功能的臨床效果及可能的作用機制，旨在為KOA患者臨床治療提供指導。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究所選擇病例均選自2016年1月至2017年1月淄博市張店區中醫院骨傷科收治的膝骨性關節炎患者，共計136例，隨機分為對照組和觀察組。對照組68例，其中男37例，女31例；年齡45～75歲，平均年齡(59.4±2.3)歲；病程6個月～15年，平均(7.5±1.2)年；發病部位：僅左膝34例，僅右膝24例，雙膝10例；輕度42例，中度23例，重度3例；活動范圍97～145°，平均(120.12±13.25)°；觀察組患者68例，男38例，女30例；年齡45～75歲，平均年齡(60.2±3.1)歲；病程6個月～14年，平均(7.7±1.3)年；發病部位：僅左膝35例，僅右膝24例，雙膝9例；輕度41例，中度22例，重度5例；活動范圍95～145°，平均(121.04±12.97)°；兩組患者的一般數據經統計學分析，無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準

(1)參照《骨關節炎診治指南》[6]《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]確診；(2)患者近1個月膝痛加重，關節活動時有骨擦音，晨僵≤30分鐘，局部關節輕度腫脹，重者可見關節畸形、肌肉萎縮；(3)X線示關節間隙狹窄，關節邊緣骨贅；(4)關節液實驗室檢查符合骨關節炎;(5)多有勞累、冒雨涉水、感寒史，伴有腰膝酸軟無力，夜寐欠安，精神不振，舌黯，有瘀點或瘀斑，苔白膩，脈沉細，中醫辨證為肝腎虧虛挾血瘀證；(7)患者簽署知情同意書，本次臨床研究獲得本院倫理委員會同意批準。

1.3 排除標準

(1)排除中醫證型不符者；(2)排除合并其他類風濕性關節炎者；(3)排除依從性差、過敏體質者；(4)排除有膝關節手術史的患者；(5)排除機體合并有其他炎性病證變可致機體產生炎性反應者；(6)排除合并有其他疾病可影響膝關節功能者；(7)排除合并有嚴重心肺、肝腎、骨腫瘤、骨結核、內分泌、免疫系統疾病者；(8)排除近期服用非甾體抗炎藥、激素等治療者；(9)排除有明顯急性外傷史造成韌帶斷裂、半月板損傷、血管神經損傷者。

1.4 治療方法

對照組：對照組患者口服塞來昔布(輝瑞制藥有限公司進口分包裝，200 mg/片)，每日1次，每次1粒。兩組總療程均為4周。

觀察組：觀察組在對照組的基礎上加用自擬強筋壯骨飲Ⅰ號方聯合治療，方藥組成如下：菟絲子15 g、仙茅20 g、巴戟天10 g、熟地黃15 g、桑寄生10 g、制川烏9 g、全蝎4 g、蜈蚣4 g、威靈仙15 g、伸筋草15 g、雞血藤15 g、川芎15 g、桑枝10 g、防風10 g、白蒺藜15 g、炙甘草10 g，隨癥加減，畏寒甚者加入制附子10 g、桂枝10 g；筋骨麻木甚者加入木瓜12 g、白芷15 g；痰多者加入半夏15 g；瘀血甚者加入三棱、莪術各9 g；失眠甚者加入首烏藤15 g、炒酸棗仁10 g。每日1劑，水煎服，連續治療4周為一個療程。

1.5 療效評價指標

(1)治療前后對膝骨關節疼痛、關節僵硬程度、膝部功能分別采用視覺疼痛模擬評分VAS[8]、膝關節骨關節炎指數(WOMAC)[9]、Lyshom膝部評分量表[9]評價，評分愈高，疼痛愈重，關節僵硬愈嚴重，功能愈強；(2)治療前后空腹采集肘靜脈血3 mL，離心后收集上清液，放于-80℃保存。以酶聯免疫吸附法ELISA檢測血清白細胞介素7(interleukin-7，IL-7)、骨形態發生蛋白-7(bone morphogenetic protein-7，BMP-7)、基質金屬蛋白酶-12(matrix metaloproteinase-12，MMP-12)水平，試劑盒由南京建成生物醫學工程公司提供，操作過程嚴格按照說明書進行。

1.6 療效標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]評價。臨床控制：疼痛、腫脹、屈伸不利等癥狀消失，X線、血清細胞因子水平趨于正常；顯效：癥狀、體征、X線、血清細胞因子水平等均改善明顯；有效：關節活動輕度受限，癥狀、X線、血清細胞因子水平等有好轉；無效：各方面未見變化。

1.7 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組臨床療效91.2%，相比對照組的75%明顯升高，差異性顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效對比

注： 與對照組比較，χ2=6.332，aP<0.05。

2.2 兩組患者關節疼痛、僵硬、功能評分比較

治療前，兩組患者的關節疼痛、僵硬、功能評分無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的關節疼痛、僵硬均有下降，功能評分有所上升，以觀察組患者的評分變化程度更明顯，差異性顯著(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者血清炎性因子水平變化

治療前，兩組患者的血清IL-7、BMP-7、MMP-12水平無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的IL-7、BMP-7、MMP-12水平均有下降，但是觀察組患者的下降程度更明顯，差異性顯著(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者治療前后關節疼痛、僵硬、功能評分對比(分

注： 同組比較，aP<0.05；組間比較，bP<0.05。

表3 兩組患者血清因子水平變化

注： 同組比較，aP<0.05；組間比較，bP<0.05。

3 討論

膝骨性關節炎屬于中醫學“膝痹”“骨痹”“膝痛”等范疇，好發于中老年人。膝為宗筋所聚，結合中醫學“肝主筋，腎主骨”的理論，患者多因人至中年，天癸虧虛，加之勞逸失度，久病勞傷，致肝腎不足，筋脈失養，偶有外傷或勞累，便氣滯血瘀，發為疼痛；精血不足，筋肉不堅，骨髓榮養乏源，無力約束諸骨，頻繁活動受到磨損而退變，發為KOA，故KOA為本虛標實之證，以肝腎虧虛為發病之根本，以風、寒、瘀阻絡為標。臨床治之當以“筋骨同治，尤重治筋”。自擬強筋壯骨飲I號方中菟絲子、仙茅、巴戟天、懷牛膝、熟地黃、桑寄生主入肝腎，筋骨同治，功可養肝強筋，益腎壯骨，填腎精，助腎陽；現代藥理研究認為，菟絲子具有調節免疫功能、清除氧自由基、促進骨缺損修復、調整骨質代謝的關系等作用[10];仙茅具有增強免疫、清除氧自由基等作用，利于修復骨組織[11];巴戟天能抑制炎癥介質前列腺素的釋放，具有抗炎鎮痛的作用[12];制川烏為辛熱之品，可祛風除濕、舒筋止痛；全蝎、蜈蚣為蟲類藥，重在活血化瘀、消腫止痛；現代醫學認為二者能有效抑制促炎細胞因子的釋放，減輕炎性損傷，緩解關節炎的關節損傷程度，發揮止痛及免疫調節作用[13]。威靈仙為祛風濕要藥，其有效成分能有效抑制滑膜中IL-6等炎性介質表達，產生抗炎、鎮痛作用[14]；伸筋草長于舒筋活絡、祛風除濕、消腫止痛；川芎、雞血藤可活血化瘀、通絡止痛，川芎活血之力更甚，雞血藤養血之力更優，二者合用，活血而不傷氣，補血而不滋膩；現代藥理研究認為，川芎嗪能有效降低TNF-α、IL-6等促炎性細胞因子水平，升高抑炎因子水平，還能夠抑制基質金屬蛋白酶表達，保護軟骨細胞[15]。桑枝功能祛風濕，利關節，養筋透絡；防風為治風通用藥，有祛風解表、勝濕止痛之功；白蒺藜性味辛溫，主入肝經，長于疏肝風，引氣血，散瘀結；甘草調和諸藥。全方筋骨同治，宣達氣血，寒溫兼用，共奏強筋壯骨、祛風逐濕之力。

本研究創新性地結合中老年患者自身的“天癸虧虛”的生理特點及KOA“腎虧虛挾血瘀證”的病機特點相結合，采用中西醫結合論治，結果發現，用強筋壯骨飲I號方聯合塞來昔布協同作用的觀察組臨床療效明顯升高(P<0.05)；治療后觀察組患者的關節疼痛、僵硬程度改善及膝關節功能提高更明顯(P<0.05)；這進一步證實，強筋壯骨飲I號方聯合塞來昔布協同作用療效肯定，利于緩解關節疼痛及僵硬，提高膝關節功能，其效果優于單純口服塞來昔布。另外，KOA患者IL-7、BMP-7、MMP-12水平呈現高表達，隨著病情好轉，其水平明顯下降，提示IL-7、BMP-7、MMP-12三者參與KOA的病情進展。IL-7作為體內重要的炎癥介質，不但能促進B細胞、T細胞的分化成熟，還能促進骨髓組織的生產，高含量的IL-7會對軟骨細胞起著破壞與調節作用[16]，從而介導軟骨組織的炎癥性損傷，促進炎癥反應的加重；而KOA導致軟骨細胞凋亡增加，使細胞內及基質中BMP-7釋放增加而發揮成骨作用，修復關節軟骨[17]；MMP-12可直接切斷軟骨的膠原Ⅱ型及蛋白聚糖，從而降解細胞外基質，破壞正常的細胞外基質的結構，進而破壞了正常關節軟骨的結構，使軟骨的彈性消失，導致其發生退行性的結構變化，加速關節軟骨破壞過程[18]。本次研究中，強筋壯骨飲I號方聯合塞來昔布治療后的患者IL-7、BMP-7、MMP-12水平顯著降低(P<0.05)，可以證實，強筋壯骨飲I號方聯合塞來昔布起效的作用機制可能在于通過調控IL-7、BMP-7、MMP-12水平以減輕炎性反應、保護軟骨組織。

綜上所述，強筋壯骨飲I號方聯合塞來昔布協同作用療效肯定，利于緩解關節疼痛及僵硬，提高膝關節功能，其機制與調控IL-7、BMP-7、MMP-12水平以減輕炎性反應、保護軟骨組織密切相關，值得臨床推廣運用。

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(本文編輯： 禹佳)

255000 淄博市張店區中醫院骨傷科

伊茂奎(1974- )，本科，主治醫師。研究方向：中醫骨傷。E-mail：gghhh12@163.com

R684.3

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.08.020

2017-04-07)