重型血友病A患兒重組人凝血因子Ⅷ短期預防治療的研究

張靜 嚴媚

重型血友病A患兒重組人凝血因子Ⅷ短期預防治療的研究

張靜 嚴媚

目的 探討重型血友病A患兒低、中劑量重組人凝血因子Ⅷ預防治療的臨床意義。方法 收集2010年3月至2016年8月進行預防治療且預防治療時間≥4個月的重型血友病A患兒72例，分為低劑量預防治療組42例［10U/（kg·次），2次/周］，中劑量預防治療組30例［15U/（kg·次），2次/周］，另選取同期重型血友病患兒30例為按需治療組。比較三組患兒治療前后出血次數、嚴重出血次數、關節出血次數、凝血因子用量及關節功能FISH評分和日常生活功能、心理狀態評分。結果 三組患兒治療前年齡、體重、血友病家族史、首次治療年齡和疾病起始信息等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。三組患兒治療4個月內，低、中劑量預防組總出血次數、關節出血總次數與按需治療組比較，均顯著減少（P＜0.05），且中劑量預防組總出血次數和關節出血總次數降低最顯著（P＜0.05），按需治療組和低劑量預防組凝血因子4個月內總用量比較差異無統計學意義（P＞0.05）；在關節功能FISH評分、日常生活狀態及心理狀態評分方面，中劑量預防組改善最佳，低劑量預防組次之，差異有統計學意義（P＜0.05）。三組患兒均未出現嚴重不良事件，且未發現FⅧ抗體陽性病例。結論 低中劑量預防治療可顯著減少重型血友病患兒的出血次數，改善關節功能、提高生活質量，經濟條件允許前提下應采用中劑量預防治療方案。

重型血友病A 兒童 低劑量 中等劑量 凝血因子Ⅷ 預防治療

血友病（hemophilia）［1］是一種 X 連鎖隱性基因缺陷引起的遺傳性出血性疾病；凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏稱血友病 A（又稱甲型血友病），目前尚無根治性治療措施［2］。臨床研究已經證明，重組人凝血因子Ⅷ（拜科奇）在血友病 A患者中具有較好的有效性和安全性。世界血友病聯盟和世界衛生組織均推薦預防治療作為重型血友病患者的最佳治療措施。本文探討重型血友病A患兒低中劑量重組人凝血因子Ⅷ預防治療的臨床意義。現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2010年3月至2016年8月本院進行預防治療且預防治療時間≥4個月的重型血友病A患兒72例，均為男性，年齡2～14歲，平均年齡（8.8±3.6）歲。體重10.4～59.6kg，平均體重（24.3±12.6）kg。Ⅷ因子基礎活性0.3%～0.9%，活性中位數0.6%，所有患兒既往均為非規律按需替代治療，且在預防治療前均有不同程度的反復關節、肌肉或其他部位出血史。納入標準：（1）所有血友病A患兒均符合2011年兒科學會血液學組推薦的《兒童血友病診療建議》中的血友病 A 重型診斷標準［3］。（2）年齡2～15歲。（3）FⅧ抑制物檢測陰性。（4）無其他系統性疾病或其他止血缺陷性疾病。（5）居住在烏魯木齊市及周邊地區。（6）在本院門診或住院治療并定期隨訪，治療資料完善，患兒家屬知情同意并提供相應資料。排除標準：（1）年齡＜2歲或年齡＞14歲。（2）既往或目前FⅧ抑制物檢測陽性。（3）伴其他系統性疾病或其他止血缺陷性疾病。（4）隨訪中斷或臨床資料不完善者。隨機分為低劑量預防治療組（A組）42例和中劑量預防治療組（B組）30例；另選取同時間段接受按需治療且年齡、體重配伍的重型血友病患兒30例為按需治療組（C組）。三組患兒基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 A組靜脈推注重組人凝血因子Ⅷ（德國拜耳醫藥公司）劑量為10U/（kg·次），2次/周。B組靜脈推注劑量為15U/（kg·次）重組人凝血因子Ⅷ，2～3次/周；C組患兒僅在出血事件發生時盡早給予充分的重組人凝血因子Ⅷ注射（盡早：定義為在出血或懷疑出血＜2h立即給予重組人凝血因子Ⅷ注射治療，充分則為充分劑量和足夠時間的治療）。VⅧ因子首劑劑量方案：體重（kg）×期望VⅧ因子水平（%）×0.5，1U VⅧ/kg=2%，每12h給予首劑一半量維持直至出血癥狀控制。

1.3 療效評價指標 （1）血友病患兒關節功能及生活質量評定采用血友病關節功能自評分系統獨立性評分（FISH）［4］量表對重型血友病患兒進行ADL能力評定，包括自我照顧、移動功能和轉移功能三項，分值越低表示關節病變程度越差；生活質量由日常生活功能和心理狀態兩方面評價，其中日常生活功能評定［5］采用家庭活動程度評價表和在校期間活動程度評價表，心理狀態評價［6］則采用焦慮自評量表（SAS）和抑郁自評量表（SDS）。（2）安全性評價指標：包括體溫、呼吸、心率等基本生命體征項目，記錄治療前與治療4個月后患兒血常規、肝腎功能、凝血功能及HBsAg、HCV抗體、HAV抗體、抗-HIV、梅毒螺旋體抗體和血漿FⅧ抗體。

1.4 統計學方法 采用SPSS15.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，計數資料以百分率表示，用Kruskall-Wallis非參數檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患兒臨床療效比較 低、中劑量預防組的治療4個月內總出血次數、治療后4個月內關節出血總次數，與按需治療組相比，均顯著減少（P＜0.05）,且中劑量預防組在上述指標方面更優于低劑量預防組（P＜0.05）；中劑量預防組凝血因子4個月內總用量顯著高于按需治療組和低劑量預防組，但按需治療組和低劑量預防組凝血因子4個月內總用量比較，差異無統計學意義（P＞0.05）,見表1。

表1 三組患兒臨床療效比較（x±s）

2.2 三組患兒治療前后關節功能評分比較 三組患兒治療前的自我照顧評分、轉移功能評分和移動功能評分差異均無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，按需治療組在治療后上述三項評分，差異均無統計學意義（P＞0.05），而低劑量預防組和中劑量預防組上述三項評分在治療后則明顯升高（P＜0.05）,且中劑量預防組三項評分改善最明顯（P＜0.05），見表2。

表2 三組患兒治療前后關節功能評分比較（x±s）

2.3 三組患兒治療前后生活質量比較 三組患兒治療前的生活質量比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，按需治療組在治療后日常生活狀態和心理狀態評分差異均無統計學意義（P＞0.05），而低劑量預防組和中劑量預防組患兒生活質量在治療后則明顯改善（P＜0.05）,且中劑量預防組改善最明顯（P＜0.05），見表3。

表3 三組患兒治療前后生活質量比較（x±s）

2.4 三組患者安全性比較 三組患兒均未出現過敏反應或急性輸血反應，無嚴重不良事件發生，治療4個月后三組患兒均未發現治療前陰性而治療后轉為陽性患兒（如HAV抗體、HCV抗體、HBsAg、抗-HIV及梅毒螺旋體抗體），三組患兒治療4個月后檢測FⅧ抗體均為陰性。

3 討論

拜科奇是一種基因重組Ⅷ因子制劑，不含任何人和動物血漿蛋白成分，可以避免血源性病毒感染的發生。血友病治療以替代治療為主，根據治療目的不同，分為按需治療及預防療。較多證據表明即使足量按需治療，也不能阻止關節病變進展［7］，而大量研究證實預防治療特別是長期預防治療可有效改善血友病關節病變進程且出血頻率也較按需治療明顯減少［8］。本資料中重型血友病患兒經過4個月的治療后，低劑量預防組和中劑量預防組患兒出血次數、關節出血次數、嚴重出血次數均較按需治療組明顯減少（P＜0.05）；與治療前比較，按需治療組在治療后FISH及日常生活狀態和心理狀態評分均無明顯變化，而低劑量預防組和中劑量預防組在關節功能、日常生活狀態和心理狀態評分治療后均顯著改善（P＜0.05）；與低劑量預防組患兒比較，中劑量預防組患兒出血次數、關節出血次數、嚴重出血次數顯著減少，而關節功能、日常生活狀態和心理狀態評分則明顯改善（P＜0.05）。本資料結果表明，無論低劑量預防還是中劑量預防對于重型血友病患兒，其療效均較按需治療好，且中劑量預防療效最佳。本資料還發現低劑量預防組和按需治療組4個月凝血因子總用量比較差異無明顯統計學意義（P＞0.05），表明在經濟條件不允許中劑量預防治療的前提下，進行低劑量預防治療較按需治療可能并不會增加治療費用，且療效更佳。

綜上所述，對于重型血友病患兒應采用預防治療作為其一線治療方案；與按需治療比較，短期預防治療可顯著減少患兒出血頻率、嚴重出血事件，明顯改善關節功能和提高生活質量；且中劑量預防療效最佳。

［1］ 中華醫學會血液學分會血栓與止血學組、中國血友病協作組．血友病診斷與治療中國專家共識(2013年版)．中華血液學雜志,2013,34(5):461-463．

［2］ 謝曉艷,孫梅,顧健．重組凝血因子預防治療血友病A模式的現狀及展望．臨床血液學雜志,2016,29(9):769-772．

［3］ 吳潤暉,胡群．兒童血友病診療建議．中華兒科雜志,2011, 49(3):193-196．

［4］ Poonnoose PM, Manigandan C, Thomas R, et al． Functional Independence Score in Hemophilia,a new performance-based instrument to measure disability．Hemophilia, 2005, 11(6):598-602．

［5］ 張靜,王淑紅,劉軍．48例兒童血友病A低劑量預防治療的效果評價．血栓與止血學,2015,21(5):282-284．

［6］ 張明圓．精神科評定量表手冊．長沙:湖南科學技術出版社,1998:135-142．

［7］ Davide Matino,Marco Gargaro,Elena Santagostino,et al．IDO1 suppresses inhibitor development in hemophilia A treated with factor VIII．J Clin Invest,2015,125(10):3766-3781．

［8］ Diego Zanolini,Simone Merlin,Maria Feola,et al．Extrahepatic sources of factor VIII potentially contribute to the coagulation cascade correcting the bleeding phenotype of mice with hemophilia A．Haematologica,2015,100(7):881-892．

Objective To explore the clinical significance of short-term preventive treatment with low and intermediate dose of recombinant coagulation factorⅧ for children with severe hemophilia A. Methods 72 cases of children with severe hemophilia A were collected from March 2010 to August 2010 in our hospital with preventive treatment at least 4 months, and they were divided into the low dose group，42 cases（10 u/kg/times，2 times/week），the intermediate dose group of 30 patients（15 u/kg/times，2～3times/week）. Other 30 patients

on-demand treatment screening as the control，who were matched by age and weight.The number of annual bleeding，annual joint bleeding and annual severe bleeding event，the dosage of clotting factors，joint function FISH score, daily life function and psychological state were collected and compared among the three groups. Results There were no statistically significant difference of the baseline data such as age，weight，family history of hemophilia，age and disease treatment among the three groups of child patients（P＞0.05）. The total number of bleeding and joint bleeding in the low and medium dose prevention groups of child patients in the treatment of 4 months were significantly reduced，compared with on-demand treatment group（P＜0.05），and the total number of bleeding and joint bleeding in the medium dose prevention group were reduced the most significant（P＜0.05）. There was no significant difference of the total amount of clotting factor in 4 month between the on-demand treatment group and low dose prevention group（414.52±112.53 vs 456.14±126.14，P＞0.05）. In joint function FISH scale，daily life and mental state score，the medium dose prevention group were improved better than low dose prevention group（P＜0.05）. No serious adverse events and F Ⅷ antibody positive cases were found in the process of research of the three groups. Conclusions Preventive treatment of children with severe hemophilia A with low or medium dose of clotting factor both can significantly decrease the number of hemorrhage，improve joint function and improve the quality of life. Tne intermediate-dose regimen should be used in the premise of economic conditions．

Severe hemophilia A Child Low doses Moderate-dose FⅧ Preventive treatment

國家自然科學基金（81560350）

830000 新疆醫科大學第一附屬醫院