腦卒中后疲勞與缺血性腦卒中患者血清白介素1β、C反應蛋白、同型半胱氨酸水平及預后的相關性研究

李 欣，張彥紅，聶拴鎖，戴巧英，袁世君，申秀香，桂艷紅，席愛萍，許巖麗

·論著·

腦卒中后疲勞與缺血性腦卒中患者血清白介素1β、C反應蛋白、同型半胱氨酸水平及預后的相關性研究

李 欣1，張彥紅2，聶拴鎖1，戴巧英1，袁世君1，申秀香3，桂艷紅1，席愛萍4，許巖麗4

背景目前有關細胞因子與腦卒中后疲勞相關性的研究報道較多，但尚無定論；腦卒中后疲勞對腦卒中患者運動能力及生活質量有一定影響，但其對長期預后的影響研究較少。目的探討腦卒中后疲勞與缺血性腦卒中患者血清白介素1β(IL-1β)、C反應蛋白(CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)水平及預后的相關性。方法選取2013—2015年邯鄲市第一醫院收治的缺血性腦卒中患者100例，常規治療2周后，根據疲勞嚴重度量表(FSS)評分將所有患者分為疲勞組(FSS評分≥4分，n=38)和非疲勞組(FSS評分<4分，n=62)。比較兩組患者入院時實驗室檢查指標，FSS評分與缺血性腦卒中患者血清IL-1β、CRP、Hcy水平的相關性分析采用Pearson相關性分析；隨訪1年，采用改良Rankin量表(mRS)、工具性日常生活活動能力量表(IADL)評估兩組患者長期預后。結果疲勞組患者空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及血清IL-1β、CRP、Hcy水平高于非疲勞組(P<0.05)；兩組患者高密度脂蛋白比較，差異無統計學意義(P>0.05)。Pearson相關性分析結果顯示，FSS評分與缺血性腦卒中患者血清IL-1β(r=0.524)、CRP(r=0.328)、Hcy(r=0.412)水平呈正相關(P<0.05)。隨訪1年，疲勞組患者mRS評分和IADL評分高于非疲勞組(P<0.05)。結論腦卒中后疲勞可能與缺血性腦卒中患者血清IL-1β、CRP、Hcy水平升高有關，且腦卒中后疲勞會對缺血性腦卒中患者長期預后產生不利影響。

腦卒中后疲勞；白介素1β；C反應蛋白質；同型半胱氨酸；預后

腦卒中后疲勞是腦卒中患者常見的癥狀之一，其發生率為30%～78%[1-2]。臨床研究顯示，約59.5%的患者認為乏力是腦卒中后最壞的癥狀之一[3]，腦卒中后疲勞與生活質量降低有關[4]，也可能與高病死率有關[5]，分析其原因主要如下：在最佳康復期內，很多患者由于疲勞感而影響康復訓練效果，嚴重者甚至影響其日常生活自理能力、疾病進展及病死率。目前，雖有大量有關細胞因子與腦卒中后疲勞關系的研究報道，但尚無定論；腦卒中后疲勞對腦卒中患者運動能力及生活質量產生不利影響，但其與長期預后關系的研究報道較少。本研究旨在探討腦卒中后疲勞與缺血性腦卒中患者血清白介素1β(interleukin-1beta，IL-1β)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平及長期預后的關系，為腦卒中后疲勞患者的發生機制研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013—2015年邯鄲市第一醫院收治的缺血性腦卒中患者100例，均經顱腦CT或MRI檢查確診。其中男61例，女39例；年齡51～76歲，平均年齡(65.2±9.2)歲；平均體質指數(26.4±4.2)kg/m2；病變部位：基底核58例，其他部位42例；吸煙46例，飲酒57例。常規治療2周后，根據疲勞嚴重度量表(FSS)評分將所有患者分為疲勞組(FSS評分≥4分，n=38)和非疲勞組(FSS評分<4分，n=62)。兩組患者性別、年齡、體質指數、病變部位、吸煙率、飲酒率、高血壓發生率、糖尿病發生率及冠心病發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。所有患者自愿參加本研究并配合治療。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)首次發病；(2)發病后24 h內入院；(3)年齡<80歲；(4)上肢和下肢肌力均≥3級患者。排除標準：(1)存在嚴重認知功能障礙、視覺障礙、溝通障礙者；(2)合并嚴重肝腎功能及造血系統、內分泌系統原發性疾病者；(3)合并嚴重心力衰竭、肺功能障礙者；(4)合并腫瘤者。

1.3 觀察指標 記錄兩組患者入院時一般資料和實驗室檢查指標；隨訪1年，采用改良Rankin量表(mRS)、工具性日常生活活動能力量表(IADL)評估兩組患者長期預后。

1.3.1 一般資料 一般資料包括性別、年齡、體質指數、病變部位、吸煙、飲酒及高血壓、糖尿病、冠心病發生情況等。

1.3.2 實驗室檢查指標 采用光反射技術檢測空腹血糖，所用儀器為羅氏血糖儀；采用全自動生化分析儀自動檢測血脂指標；采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清IL-1β和Hcy水平；采用免疫比濁法檢測血清CRP水平，所用儀器為美國貝克曼免疫化學系統。

1.3.3 mRS mRS是一種評估患者神經功能的簡化量表，0分：無神經功能障礙，日常生活正常；1分：有極輕微神經功能障礙，但不影響患者日常生活；2分：有輕度神經功能障礙，影響患者日常生活但能自理；3分：有中度神經功能障礙，需要一些幫助，但能自己行走；4分：有中重度神經功能障礙，沒有幫助不能行走和自理，靠輪椅行走；5分：臥床不起，失禁，完全不能自理，需長期護理；6分：死亡。

1.3.4 IADL IADL是一種評估患者功能狀態的量表，包括打電話、購物、備餐、做家務、洗衣、使用交通工具、服藥和自理經濟8項內容，1分為自己完全可以做、 2分為有些困難、3分為需要幫助 、4分為根本無法做，單項評分1分為正常、2～4分為功能下降，2項或2項以上評分≥3分為功能障礙。

2 結果

2.1 兩組患者實驗室檢查指標比較 疲勞組患者空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及血清IL-1β、CRP、Hcy水平高于非疲勞組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者高密度脂蛋白水平比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.2 相關性分析Pearson相關性分析結果顯示，FSS評分與缺血性腦卒中患者血清IL-1β(r=0.524)、CRP(r=0.328)、Hcy(r=0.412)水平呈正相關(P<0.05)。

2.3 兩組患者mRS評分和IADL評分比較 隨訪1年，疲勞組患者mRS評分和IADL評分高于非疲勞組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

Table3ComparisonofmRSscoreandIADLscorebetweenthetwogroupsafter1-yearfollow-up

組別例數mRS評分IADL評分非疲勞組622.36±0.4517.26±5.05疲勞組383.24±0.7521.43±6.54t值7.3423.577P值<0.0010.001

注：mRS=改良Rankin量表，IADL=工具性日常生活活動能力量表

3 討論

腦卒中后客觀或主觀疲勞發生率為30%～78%，輕微腦卒中患者卒中后疲勞發生率約為30%[1-2]，且可以持續1年或更長時間，其特點與普通疲勞不同，休息后疲勞不能緩解[6]。臨床研究顯示，腦卒中后疲勞的危險因素較多，包括年齡、性別、殘疾、抑郁、超重、飲酒或睡眠呼吸暫停綜合征等[7-8]，其主要治療措施包括運動訓練、認知療法、抗抑郁治療等。INGLES等[9]于1999年首次對腦卒中后疲勞進行了系統研究。近年研究表明，腦卒中后疲勞與腦卒中患者預后及生活質量密切相關[10]，且腦卒中后疲勞對腦卒中患者的危害是持久的、巨大的，故探究腦卒中后疲勞發生機制刻不容緩。雖然國內有關腦卒中后疲勞的研究開展已久，但主要集中在腦卒中臨床特征及臨床相關因素方面，很少涉及細胞因子方面。本課題組從細胞因子方面考慮，旨在探討腦卒中后疲勞與缺血性腦卒中患者血清IL-1β、CRP、Hcy水平及預后的關系。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值

表2 兩組患者實驗室檢查指標比較±s)

注：IL-1β=白介素1β，CRP=C反應蛋白，Hcy=同型半胱氨酸

IL-1β為趨化因子家族的一種細胞因子，其在傳遞信息、激活與調節免疫細胞、炎性反應及介導T淋巴細胞和B淋巴細胞活化、增殖、分化中發揮著重要作用[11-12]。本研究結果顯示，疲勞組患者血清IL-1β水平高于非疲勞組，且FSS評分與缺血性腦卒中患者血清IL-1β水平呈正相關，提示腦卒中后疲勞的發生與血清IL-1β水平升高有關。

腦卒中后腦缺血缺氧導致神經元壞死及活性氧自由基產生，促使炎性細胞大量激活，CRP等炎性遞質釋放入血后可觸發一系列炎性級聯反應，導致全身性炎性反應，CRP等炎性遞質直接或間接參與動脈粥樣硬化的形成和發展[13]。同時，CRP作為一種炎性標志物，在多種疾病發生發展過程中可能發揮著重要作用，如急性腦梗死[14]、感染性疾病[15-16]、腫瘤[17-18]等。高建國等[19]研究顯示，CRP異常腦梗死患者神經功能缺損程度(NDS)評分改善程度低于CRP正常腦梗死患者，且CRP異常腦梗死患者中預后無變化和死亡者所占比例高于CRP正常腦梗死患者(P<0.01)，提示CRP可作為臨床評估腦梗死嚴重程度和預后的一個重要生物學指標。本研究結果顯示，疲勞組患者血清CRP水平高于非疲勞組，且FSS評分與缺血性腦卒中患者血清CRP水平呈正相關，提示腦卒中后疲勞的發生與血清CRP水平升高有關。CRP作為腦卒中患者的一種臨床指標，除對疾病發生發展及結局具有預測作用外，還可預測疲勞的發生，故對血清CRP水平升高的腦卒中患者應加以重視[20-21]。

Hcy早在1969年就被假設能參與動脈粥樣硬化過程，之后大量流行病學調查結果顯示，血清Hcy水平與腦卒中發病率呈正相關。一項前瞻性研究的薈萃分析支持血漿Hcy水平與腦卒中關聯的可能性，Hcy每升高5 mmol/L則導致卒中風險增加59%，Hcy每降低3 mmol/L則導致卒中風險降低24%[22]。ANKOLEKAR等[23]通過研究109例發生缺血性腦卒中的亞洲年輕人發現，Hcy水平升高與缺血性腦卒中有關〔OR=5.17，95%CI(1.96，13.63)，P=0.001〕。本研究結果顯示，疲勞組患者血清Hcy水平高于非疲勞組，且FSS評分與缺血性腦卒中患者血清Hcy水平呈正相關，提示腦卒中后疲勞的發生與血清Hcy水平升高有關。分析Hcy導致腦卒中后疲勞的機制可能如下：(1)Hcy的興奮性毒性：Hcy與N-甲基-D-天冬氨酸受體結合可引起鈣離子大量內流，導致鈣超載、細胞代謝障礙、功能受損[24]；(2)氧化應激：高水平Hcy能減少抗氧化劑含量，增加氧自由基含量，進而損傷細胞能量代謝[25]；(3)損傷血管：Hcy可促進低密度脂蛋白膽固醇氧化，導致血管壁增厚、血管舒縮功能紊亂，促進腦動脈硬化，損傷認知功能[26]；(4)抑制甲基化：Hcy水平升高可導致細胞內S-腺苷半胱氨酸增加，引起磷酸化P-tau蛋白增多，進而導致神經元功能損傷[27-28]。

還有研究顯示，腦卒中后疲勞患者白介素1、腫瘤壞死因子α、白介素6等生物學因子發生改變，分析其原因可能為上述致炎性因子激活下丘腦-垂體-腎上腺素軸及減弱神經膠質細胞對谷氨酸的清除作用，從而導致疲勞[29]。近年研究表明，多種細胞因子與腦卒中后疲勞患者的預后密切相關[30]。本研究隨訪1年觀察兩組患者長期預后，結果顯示，疲勞組患者mRS評分和IADL評分高于非疲勞組，提示腦卒中后疲勞可影響缺血性腦卒中患者的長期預后。

綜上所述，腦卒中后疲勞可能與缺血性腦卒中患者血清IL-1β、CRP、Hcy水平升高有關，且腦卒中后疲勞會對缺血性腦卒中患者長期預后產生不利影響。但本研究為單中心研究，且樣本量較小、觀察指標較少，未能明確血清IL-1β、CRP、Hcy水平與腦卒中后疲勞的因果關系，今后還需進行多中心前瞻性研究進一步證實。

作者貢獻：李欣、席愛萍、許巖麗進行文章的構思與設計；張彥紅、聶拴鎖進行研究的實施與可行性分析；戴巧英、袁世君、申秀香、桂艷紅進行數據收集、整理、分析、結果分析與解釋、撰寫論文及中英文的修訂；席愛萍、許巖麗負責文章的質量控制、審校及對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：謝武英)

CorrelationsofPost-strokeFatiguewithSerumLevelsofIL-1β，CRPandHomocysteine，andPrognosisinPatientswithIschemicStroke

LIXin1，ZHANGYan-hong2，NIEShuan-suo1，DAIQiao-ying1，YUANShi-jun1，SHENXiu-xiang3，GUIYan-hong1，XIAi-ping4，XUYan-li4

1.TheFirstHospitalofHandan，Handan056002，China2.TheTraditionalChineseMedicineHospitalofHandan，Handan056001，China3.TheFourthHospitalofHandan，Handan056200，China4.MedicalCollege，HebeiUniversityofEngineering，Handan056002，China

Correspondingauthor：XUYan-li，E-mail：xuyanli@vip.sina.com

BackgroundAlthough there are a lot of research reports about correlation between cytokines and post-stroke fatigue at present，but it is inconclusive；post-stroke fatigue can affect the motor ability and quality of life to some extent，but reports about its impact on long-term prognosis is infrequent.ObjectiveTo investigate the correlations of post-stroke fatigue with serum levels of IL-1β，CRP and homocysteine，and prognosis in patients with ischemic stroke.MethodsA total of 100 patients with ischemic stroke were selected in the First Hospital of Handan from 2013 to 2015，after 2 weeks of conventional treatment，all of the patients were divided into A group(with post-stroke fatigue and FSS score equal or over 4，n=38) and B group(without post-stroke fatigue and with FSS score less than 4，n=62)according to FSS score.Laboratory examination results at admission were compared between the two groups，Pearson correlation was used to analyze the correlations of FSS score with serum levels of IL-1β，CRP and homocysteine；all of the patients were followed up for 1 year，and long-term prognosis was evaluated by mRS and IADL.ResultsFPG，TC，TG，LDL，serum levels of IL-1β，CRP and homocysteine of A group were statistically significantly higher than those of B group(P<0.05)；while no statistically significant differences of HDL was found between the two groups(P>0.05).Pearson correlation analysis results showed that，FSS score was positively correlated with serum levels of IL-1β(r=0.524)，CRP(r=0.328)and homocysteine(r=0.412)in patients with ischemic stroke，respectively(P<0.05).After 1-year follow-up，mRS score and IADL score of A group were statistically significantly higher than those of B group(P<0.05).ConclusionPost-stroke fatigue is significantly correlated with serum level of IL-1β，of CRP，of homocysteine in patients with ischemic stroke，respectively，and it may adversely affect the long-term prognosis.

Post-stroke fatigue；Interleukin 1 beta；C-reactive protein；Homocysteine；Prognosis

國家自然科學基金資助項目(81373095)；河北省衛生計生委2016年醫學科學研究重點課題計劃(20160053)

許巖麗，E-mail：xuyanli@vip.sina.com

R 743.314

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.004

2017-06-13；

2017-08-16)

【編者按】 據2016中國腦卒中大會暨第六屆全國心腦血管病論壇發布，我國腦卒中發病率正以每年增長8.7%的速度升高，且發病人群呈年輕化趨勢，應引起廣泛關注和高度重視。腦卒中后疲勞是腦卒中患者常見癥狀之一，可導致患者生活質量降低。目前，有關腦卒中后疲勞的影響因素及其對患者短期預后影響的研究報道較多，但其對患者長期預后等的研究報道則較少。李欣等所在課題組研究表明，腦卒中后疲勞可能與缺血性腦卒中患者血清白介素1β、C反應蛋白、同型半胱氨酸水平升高有關，且腦卒中后疲勞會對患者長期預后產生不利影響，有一定參考價值，敬請關注！

1.056002河北省邯鄲市第一醫院

2.056001河北省邯鄲市中醫院

3.056200河北省邯鄲市第四醫院

4.056002河北省邯鄲市，河北工程大學醫學院

李欣，張彥紅，聶拴鎖，等.腦卒中后疲勞與缺血性腦卒中患者血清白介素1β、C反應蛋白、同型半胱氨酸水平及預后的相關性研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(8)：15-19.[www.syxnf.net]

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