替格瑞洛與氯吡格雷治療急性ST段抬高型心肌梗死有效性和安全性的對比研究

童隨陽，蔣學俊，夏 豪，田國衛(wèi)

·療效比較研究·

替格瑞洛與氯吡格雷治療急性ST段抬高型心肌梗死有效性和安全性的對比研究

童隨陽1，2，3，蔣學俊1，2，3，夏 豪1，2，3，田國衛(wèi)1，2，3

目的比較替格瑞洛與氯吡格雷治療急性ST段抬高型心肌梗死(ASTEMI)的有效性和安全性。方法選取2010年2月—2015年4月武漢大學人民醫(yī)院收治的ASTEMI患者216例，根據(jù)就診順序分為對照組與觀察組，每組108例。兩組患者入院后均行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)，對照組患者予以氯吡格雷治療，觀察組患者予以替格瑞洛治療；兩組患者均連續(xù)治療6個月。比較兩組患者治療前后心功能指標〔肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌紅蛋白(MYO)、超敏肌鈣蛋白I(TnI-Ultra)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)〕、空腹血糖(FPG)、肝功能指標〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)〕、腎功能指標〔肌酐(Cr)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)〕、血脂指標〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕，治療前1周、治療3個月及治療6個月超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血小板最大聚集率(MAR)，并觀察兩組患者治療期間抗血小板藥物抵抗發(fā)生情況及治療后不良心血管事件發(fā)生情況。結(jié)果治療前后兩組患者CK-MB、MYO、TnI-Ultra、NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前后兩組患者FPG、ALT、AST、Cr、UA、BUN水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療前后兩組患者TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。時間與方法在hs-CRP水平、MAR上存在交互作用(P<0.05)；時間在hs-CRP水平、MAR上主效應顯著(P<0.05)；方法在hs-CRP水平、MAR上主效應顯著(P<0.05)；治療3、6個月觀察組患者hs-CRP水平、MAR低于對照組(P<0.05)。治療3、6個月觀察組患者抗血小板藥物抵抗發(fā)生率分別低于對照組(P<0.05)。治療后兩組患者腦卒中、靶血管重建、支架內(nèi)血栓形成、急性心肌梗死、心血管死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論替格瑞洛與氯吡格雷治療ASTEMI的有效性相似、安全性相當，而與氯吡格雷相比，替格瑞洛可更有效抑制ASTEMI患者血小板聚集。

心肌梗死；替格瑞洛；氯吡格雷；療效比較研究

急性ST段抬高型心肌梗死(ASTEMI)是指由斑塊破裂導致冠狀動脈突發(fā)血栓性閉塞，進而造成心肌損傷、缺血、壞死的一種嚴重疾病[1]；其病理學基礎為冠狀動脈粥樣硬化、血栓形成或冠狀動脈痙攣[2]。研究表明，血小板在ASTEMI發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，抑制血小板聚集已成為臨床治療ASTEMI的主要方法[3]。

氯吡格雷是目前行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)腦卒中及心肌梗死患者的常用藥物，是一種二磷酸腺苷(ADP)受體阻滯劑，可與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，使纖維蛋白原無法與血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合，從而抑制血小板聚集。替格瑞洛屬于新型抗血小板聚集藥物，已被美國心臟病學會基金會(ACCF)和美國心臟協(xié)會(AHA)列入《急性ST 段抬高型心肌梗死管理指南》。本研究旨在比較替格瑞洛與氯吡格雷治療ASTEMI的有效性和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年2月—2015年4月武漢大學人民醫(yī)院收治的ASTEMI患者216例，均符合美國心臟病學會(ACC)和AHA制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》中的ASTEMI診斷標準[4]。排除標準：(1)治療前無急診PCI指征；(2)有其他抗血栓藥物治療史；(3)心功能分級為Ⅳ級；(4)左心室射血分數(shù)<30%；(5)病情復雜，需再行PCI或其他移植型冠狀動脈手術等；(6)有凝血功能障礙、重大臟器功能不全；(7)合并惡性腫瘤、消化道出血、消化道潰瘍、心肌病史；(8)有替格瑞洛、阿司匹林、氯吡格雷禁忌證或過敏史。根據(jù)就診順序?qū)⑺谢颊叻譃閷φ战M與觀察組，每組108例。兩組患者性別、年齡、病程、既往病史、梗死類型、吸煙史、飲酒史、肥胖、基線用藥比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 (1)PCI前，對照組患者予以氯吡格雷(賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20056410，規(guī)格：75 mg/片)600 mg，口服，阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130078，規(guī)格：0.1 g/片)300 mg，嚼服；觀察組患者予以替格瑞洛(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20130020，規(guī)格：90 mg/片)180 mg，口服，阿司匹林300 mg，嚼服。(2)兩組患者均行PCI(就診至球囊擴張時間<1.5 h[5])，均予以普通肝素(江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團有限責任公司生產(chǎn)，國藥準字H32020612)進行抗凝治療，劑量為60 U/kg。(3)PCI后，兩組患者均予以阿司匹林100 mg/d，嚼服，在此基礎上，對照組患者予以氯吡格雷75 mg/次，口服，1次/d；觀察組患者予以替格瑞洛90 mg/次，口服，2次/d。(4)PCI后5～6 d，兩組患者予以依諾肝素(賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20150060)0.4 ml/次，1次/12 h，皮下注射，連用1周，同時加用他汀類藥物輔助治療。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標 (1)分別采集兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心15 min，采用酶聯(lián)免疫熒光法檢測心功能指標〔肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌紅蛋白(MYO)、超敏肌鈣蛋白I(TnI-Ultra)、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)〕；采用己糖激酶法檢測空腹血糖(FPG)；采用IFCC速率法檢測肝功能指標〔丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)〕；采用OLYMPUS AU5400全自動生化分析儀檢測腎功能指標〔肌酐(Cr)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)〕；采用免疫濁度法檢測血脂指標〔總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕。(2)分別于治療前1周、治療3個月、治療6個月采集兩組患者靜脈血2 ml，3 000 r/min離心15 min，采用免疫比濁法檢測超敏C反應蛋白(hs-CRP)；使用PL-11血小板分析儀(江蘇英諾華醫(yī)療技術有限公司生產(chǎn))檢測血小板最大聚集率(MAR)。計算血小板聚集抑制率(IPA)，IPA(%)=〔(治療前MAR-治療后MAR)/治療前MAR〕×100%，IPA<30%為抗血小板藥物抵抗，并觀察兩組患者治療期間抗血小板藥物抵抗發(fā)生情況。(3)觀察兩組患者治療后不良心血管事件發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 心功能指標 治療前后兩組患者CK-MB、MYO、TnI-Ultra、NT-proBNP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

2.2FPG、肝功能指標、腎功能指標 治療前后兩組患者FPG、ALT、AST、Cr、UA、BUN水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表3)。

2.3 血脂指標 治療前后兩組患者TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表4)。

2.4hs-CRP、MAR時間與方法在hs-CRP水平、MAR上存在交互作用(P<0.05)；時間在hs-CRP水平、MAR上主效應顯著(P<0.05)；方法在hs-CRP水平、MAR上主效應顯著(P<0.05)；治療3、6個月觀察組患者hs-CRP水平、MAR低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表5)。

2.5 抗血小板藥物抵抗 治療3個月，對照組患者出現(xiàn)抗血小板藥物抵抗11例(10.2%)，觀察組患者出現(xiàn)抗血小板藥物抵抗3例(2.8%)；治療6個月，對照組患者出現(xiàn)抗血小板藥物抵抗4例(3.7%)，觀察組患者出現(xiàn)抗血小板藥物抵抗1例(0.9%)。治療3、6個月觀察組患者抗血小板藥物抵抗發(fā)生率分別低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為4.89、5.68，P=0.01)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：a為t值

表2 兩組患者治療前后心功能指標比較±s)

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，MYO=肌紅蛋白，TnI-Ultra=超敏肌鈣蛋白I，NT-proBNP=氨基末端腦鈉肽前體

表3 兩組患者治療前后FPG、肝功能指標、腎功能指標比較±s)

注：FPG=空腹血糖，ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，Cr=肌酐，UA=尿酸，BUN=尿素氮

表4 兩組患者治療前后血脂指標比較±s，mmol/L)

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇

表5 兩組患者治療前1周和治療3、6個月hs-CRP水平、MAR比較±s)

注：hs-CRP=超敏C反應蛋白，MAR=血小板最大聚集率；與對照組比較，aP<0.05

2.6 不良心血管事件 治療后兩組患者腦卒中、靶血管重建、支架內(nèi)血栓形成、急性心肌梗死、心血管死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表6)。

表6 兩組患者治療后不良心血管事件發(fā)生率比較〔n(%)〕

Table6 Comparison of incidence of adverse cardiac events between the two groups after treatment

組別例數(shù)腦卒中靶血管重建支架內(nèi)血栓形成急性心肌梗死心血管死亡對照組1085(4.6)3(2.8)6(5.6)6(5.6)2(1.9)觀察組1083(2.8)4(3.7)4(3.7)3(2.8)1(0.9)χ2值0.520.150.421.040.34P值0.470.700.520.310.56

3 討論

ASTEMI是臨床常見的心血管疾病，其發(fā)病率、病死率和致殘率均較高，是目前臨床關注的重點疾病之一。PCI是治療ASTEMI的主要方法，具有快速恢復心肌再灌注、創(chuàng)傷小、血管再通率較高等優(yōu)點，可有效改善患者預后[6-7]。但ASTEMI患者行PCI仍需予以抗血小板藥物治療。目前，ASTEMI患者圍術期基礎治療中使用阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑行抗血小板治療已達成共識，但選用何種抗血小板藥物可更好地減少ASTEMI血栓事件的發(fā)生、降低患者出血風險、改善患者預后，仍為臨床研究熱點之一[8-9]。

目前，臨床常用的抗血小板藥物為阿司匹林，但易出現(xiàn)藥物抑制作用。氯吡格雷屬于前體藥物，經(jīng)肝細胞色素P450酶而發(fā)揮作用，并代謝成為活性產(chǎn)物[10-12]；另外，由于質(zhì)子抑制劑可與氯吡格雷競爭肝細胞色素P450酶的主要結(jié)合位點，導致氯吡格雷喪失抗血小板活性，從而增加不良心血管事件的發(fā)生風險[13]。替格瑞洛屬于非前體藥物，可經(jīng)變構(gòu)調(diào)節(jié)效應與P2Y12受體可逆結(jié)合，從而抑制受體結(jié)構(gòu)變化，將血小板鎖定在一種非活化狀態(tài)；另外，P2Y12受體經(jīng)藥物分子解離作用后仍具備功能，ADP仍可與原來的位點相結(jié)合[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，治療前后兩組患者CK-MB、MYO、TnI-Ultra、NT-proBNP、FPG、ALT、AST、Cr、UA、BUN、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平間無差異，提示替格瑞洛與氯吡格雷治療ASTEMI的療效相當；治療3、6個月觀察組患者hs-CRP水平、MAR低于對照組，提示替格瑞洛可減少ASTEMI患者炎性反應和血小板聚集；治療3、6個月觀察組患者抗血小板藥物抵抗發(fā)生率低于對照組，提示替格瑞洛可有效抑制ASTEMI患者血小板聚集，且減少抗血小板藥物抵抗作用；兩組患者腦卒中、靶血管重建、支架內(nèi)血栓形成、急性心肌梗死、心血管死亡發(fā)生率間無差異，提示替格瑞洛與氯吡格雷治療ASTEMI的安全性較高。STEG等[16]研究表明，與替格瑞洛相比，氯吡格雷可降低ASTEMI患者心血管事件發(fā)生風險。MONTONE等[17]研究表明，ASTEMI患者發(fā)病早期予以負荷劑量替格瑞洛可降低PCI后24 h內(nèi)及30 d內(nèi)支架血栓發(fā)生風險。GURBEL等[18]研究表明，對氯吡格雷抵抗的ASTEMI患者采用替格瑞洛治療可更好地抑制血小板聚集。

綜上所述，替格瑞洛與氯吡格雷治療ASTEMI的有效性相似、安全性相當，而與氯吡格雷相比，替格瑞洛可更有效地抑制ASTEMI患者血小板聚集，值得臨床推廣應用。但本研究樣本量較小，研究時間較短，且未探討其他可能導致抗血小板藥物抵抗的影響因素，有待進行大樣本量、多中心、長期的臨床研究進一步證實。

[1]王海波，黃宜杰，吳強，等.替格瑞洛與氯吡格雷對急性ST段抬高型心肌梗死的臨床療效對比研究[J].中國循環(huán)雜志，2014，29(8)：574-577.DOI：10.3969/j.issn.1000-3614.2014.08.005.

[2]劉小熊，夏豪，張琰，等.替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠脈綜合征療效比較的Meta分析[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志，2014，6(4)：396-399.DOI：10.3969/j.1674-4055.2014.04.06.

[3]錢曉東，程緒杰，趙欣，等.替格瑞洛治療急性ST段抬高型心梗的隨機對照研究[J].南京醫(yī)科大學學報(自然科學版)，2014，34(11)：1515-1521.

[4]宋大慶，吳慶建.替格瑞洛在急性ST段抬高型心肌梗死直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術治療中的效果[J].中國醫(yī)藥導報，2015，12(4)：115-119.

[5]王海英.替格瑞洛與氯吡格雷對急性ST段抬高型心肌梗死的臨床療效研究[J].中國繼續(xù)醫(yī)學教育，2015，7(10)：212.DOI：10.3969/j.issn.1674-9308.2015.10.181.

[6]程新涌，陳玲，徐麗，等.國產(chǎn)氯吡格雷與進口氯吡格雷治療ST段抬高型心肌梗死的療效比較[J].臨床合理用藥雜志，2015，8(15)：4-6.DOI：10.15887/j.cnki.13-1389/r.2015.15.002.

[7]SCH?MIG A.Ticagrelor——is there need for a new player in the antiplatelet-therapy field? [J].N Engl J Med，2009，361(11)：1108-1111.DOI：10.1056/NEJMe0906549.

[8]WALLENTIN L，JAMES S，STOREY R F，et al.Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes：a genetic substudy of the PLATO trial[J].Lancet，2010，376(9749)：1320-1328.DOI：10.1016/S0140-6736(10)61274-3.

[9]JAMES S，BUDAJ A，AYLWARD P，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in acute coronary syndromes in relation to renal function：results from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes(PLATO)trial[J].Circulation，2010，122(11)：1056-1067.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.109.933796.

[10]KOHLI P，WALLENTIN L，REYES E，et al.Reduction in first and recurrent cardiovascular events with ticagrelor compared with clopidogrel in the PLATO Study[J].Circulation，2013，127(6)：673-680.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.112.124248.

[11]閆巧煥.氯吡格雷對急性心肌梗死并心力衰竭患者血清炎性因子水平的影響[J].實用心腦肺血管病雜志,2016,24(5):106-108.DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.05.029.

[12]朱晉坤,毛華,尹揚光,等.阿司匹林和氯吡格雷對體外血小板黏附內(nèi)皮細胞基質(zhì)活性的影響及其機制研究[J].中國全科醫(yī)學,2015,18(3):283-287.DOI:10.3969/j.issn.1007-9572.2015.03.011.

[13]CHOI K N，JIN H Y，SHIN H C，et al.Comparison of the Antiplatelet Effects of Once and Twice Daily Low-Dose Ticagrelor and Clopidogrel After Percutaneous Coronary Intervention[J].Am J Cardiol，2017，120(2)：201-206.DOI：10.1016/j.amjcard.2017.04.010.

[14]WALLENTIN L，BECKER R C，BUDAJ A ，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2009，361(11)：1045-1057.DOI：10.1056/NEJMoa0904327.

[15]牛紅霞,褚曉雯,康楓,等.替格瑞洛在急性 ST 段抬高型心肌梗死急診介入術中的應用效果觀察[J].疑難病雜志,2016,15(10):994-997.DOI:10.3969/j.issn.1671-6450.2016.10.002.

[16]STEG P G，JAMES S，HARRINGTON R A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention：A Platelet Inhibition and Patient Outcomes(PLATO)trial subgroup analysis[J].Circulation，2010，122(21)：2131-2141.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.109.927582.

[17]MONTONE R A，HOOLE S P，WEST N E.Prehospital ticagrelor in ST-segment elevation myocardial infarction[J].N Engl J Med，2014，371(24)：2338-2339.DOI：10.1056/NEJMc1412729#SA3.

[18]GURBEL P A，BLIDEN K P，BUTLER K，et al.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies：the RESPOND study[J].Circulation，2010，121(10)：1188-1199.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.109.919456.

(本文編輯：李潔晨)

ComparativeStudyforEffectivenessandSafetyinTreatingAcuteST-segmentElevationMyocardialInfarctionbetweenTicagrelorandClopidogrel

TONGSui-yang1，2，3，JIANGXue-jun1，2，3，XIAHao1，2，3，TIANGuo-wei1，2，3

1.DepartmentofCardiovascularMedicine，RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060，China2.CardiovascularDiseaseResearchInstituteofWuhanUniversity，Wuhan430060，China3.HubeiProvincialKeyLaboratoryforCardiovascularDisease，Wuhan430060，China

CorrespondingAuthor：JIANGXue-jun，E-mail：xjjiang@whu.edu.cn

ObjectiveTo compare the effectiveness and safety in treating acute ST-segment elevation myocardial infarction(ASTEMI)between ticagrelor and clopidogrel.MethodsA total of 216 patients with ASTEMI were selected in Renmin Hospital of Wuhan University from February 2010 to April 2015，and they were divided into control group and observation group according to visiting sequence，each of 108 cases.Patients of the two groups

PCI after admission，meanwhile patients of control group received clopidogrel，while patients of observation group received ticagrelor；both groups continuously treated for 6 months.Index of cardiac function(including CK-MB，MYO，TnI-Ultra and NT-proBNP)，F(xiàn)PG，index of liver function(including ALT and AST)，index of renal function(including Cr，UA and BUN)，blood lipids index(including TC，TG，HDL-C and LDL-C)before and after treatment，hs-CRP and MAR before one week of treatment，after 3 and 6 months of treatment were compared between the two groups；incidence of antiplatelet drug resistance during the treatment and incidence of adverse cardiac events after treatment were observed.ResultsNo statistically significant differences of CK-MB，MYO，TnI-Ultra or NT-proBNP was found between the two groups before or after treatment，nor was FPG，ALT，AST，Cr，UA or BUN was found between the two groups before or after treatment(P>0.05).No statistically significant differences of TC，TG，HDL-C or LDL-C was found between the two groups(P>0.05).There was interaction between time and method in hs-CRP and MAR(P<0.05)；main effects of time and method were significant in hs-CRP and MAR(P<0.05)；after 3 and 6 months of treatment，hs-CRP and MAR of observation group were statistically significantly lower than those of control group(P<0.05).Incidence of antiplatelet drug resistance of observation group was statistically significant lower than that of control group during the 3- and 6-month of treatment，respectively(P<0.05).No statistically significant differences of incidence of stroke，target vessel revascularization，intra-stent thrombosis，acute myocardial infarction or cardiovascular mortality was found between the two groups after treatment(P>0.05).ConclusionTicagrelor has similar effectiveness and safety with clopidogrel in treating ASTEMI，while ticagrelor can more effectively inhibit the platelet aggregation compared with clopidogrel.

Myocardial infarction；Ticagrelor；Clopidogrel；Comparative effectiveness research

國家自然科學基金面上項目(81170307)；國家重點基礎研究發(fā)展計劃973項目(2011CB606202)；中央高校基本科研業(yè)務費青年教師專項資金(2042014kf0158)

蔣學俊，E-mail：xjjiang@whu.edu.cn

R 542.22

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.08.017

2017-05-20；

2017-08-21)

1.430060 湖北省武漢市，武漢大學人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

2.430060 湖北省武漢市，武漢大學心血管病研究所

3.430060 湖北省武漢市，心血管病湖北省重點實驗室

童隨陽，蔣學俊，夏豪，等.替格瑞洛與氯吡格雷治療急性ST段抬高型心肌梗死有效性和安全性的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(8)：73-77.[www.syxnf.net]

TONG S Y，JIANG X J，XIA H,et al.Comparative study for effectiveness and safety in treating acute ST-segment elevation myocardial infarction between ticagrelor and clopidogrel[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(8)：73-77.