吡啶氫溴酸鹽合成研究

魏軍波，趙奔騰，慈玉印

(1.中國海洋大學 化工學院，山東 青島 266100；2.山東省海洋化工科學研究院重點實驗室，山東 濰坊 262737；3.山東天一化學股份有限公司，山東 濰坊 262737；4.山東天信化工有限公司，山東 壽光 262725)

吡啶氫溴酸鹽合成研究

魏軍波1,2，趙奔騰3，慈玉印4

(1.中國海洋大學 化工學院，山東 青島 266100；2.山東省海洋化工科學研究院重點實驗室，山東 濰坊 262737；3.山東天一化學股份有限公司，山東 濰坊 262737；4.山東天信化工有限公司，山東 壽光 262725)

以氫溴酸和吡啶為主要原料合成吡啶氫溴酸鹽，具體研究了其合成工藝過程。實驗數據和產品結果表明，吡啶氫溴酸鹽合成工藝條件為n(吡啶)∶n(氫溴酸)=1.01∶1，反應溫度為小于50℃，終點pH值范圍3.0～3.5間，常壓蒸發至150～154℃，攪拌冷卻過濾，用二氯甲烷攪拌洗滌，再過濾。80℃烘干，產品收率>93%。

氫溴酸；吡啶；氫溴酸吡啶鹽

吡啶氫溴酸鹽是頭孢噻啶、頭孢匹林及頭孢它啶等頭孢霉素類抗菌藥，即頭孢先鋒系列藥，如7-ADCA(7-氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸)的重要中間體，是一種強酸弱堿鹽[1]。大型制藥公司如山東魯抗，石家莊制藥，廣州白云山等都對此產品有需求。有較好的市場前景。本實驗對其合成過程條件控制及其母液套用做了一些詳細的研究。

1 反應原理

物化性質：強酸弱堿鹽；白色或類白色固體；同水和乙醇混溶，不溶于四氯化碳、丙酮和芳烴[2]；熔點：217～220℃；pH值(1 g溶于10 mL水)：2.65～2.75卡氏水分<0.2% 。

2 主要實驗原料及儀器

氫溴酸(48%)，工業級，山東天信化工有限公司；吡啶，化學純，天津科密歐化學試劑有限公司。

設備：500 mL四口燒瓶、冷凝管、滴定管、電爐、燒杯、抽濾瓶和抽濾漏斗。

3 實驗方法

3.1 反應過程

在裝有回流冷凝管、溫度計和滴定管的500 mL四口瓶中加入48%的氫溴酸70 mL，在滴定管中加入吡啶50 mL。開攪拌，在30min內勻速滴加完畢。滴加開始后四口瓶內出現大量的白色“煙霧”，反應放熱。反應結束后再攪拌10～15min，此時生成了吡啶氫溴酸鹽水溶液，無色透明。

3.2 蒸發過濾

將料液倒入燒杯中，電爐加熱常壓蒸發至150～154℃。取下攪拌降溫，到80℃左右時攪拌困難，停止攪拌，自然降溫至室溫。過濾，將燒杯內的看不到液體的固體析出物倒在抽濾瓶內，得到白色的濾餅。

3.3 精制烘干

將濾餅搗碎倒入500 mL燒杯中，加入對等質量的二氯甲烷，室溫攪拌15min，過濾。80℃鼓風干燥15min，期間翻粉2次。水分合格后稱重裝袋。

4 檢驗

滴定檢測純度≥99%，熔點218.6～219.2℃，水分<0.2%。

5 過程精化

對料液滴加方式、反應終點pH值、蒸發終點溫度、洗滌方式、烘干方式和母液套用等做了相應的實驗。

5.1 滴加方式

實驗中采用HBr向吡啶中滴加和吡啶向HBr中滴加兩種方式。由于是較強的放熱反應，故滴加時間控制在溫度不超過45℃的時間內。兩種滴加方式反應開始均有大量的白色“煙霧”生成，隨反應進行“煙霧”會逐漸減少并最終消退。在不套用母液情況下，反應后的料液呈近無色透明狀。

在相同反應料液量的情況下，吡啶向HBr滴加方式得到的產品抽濾后色澤要比HBr向吡啶中滴加方式得到的產品要白一點，并且吡啶反應要徹底，故后面實驗均采用吡啶向HBr中滴加的方式。

5.2 反應終點pH值

實驗中主要進行了pH值在0.5～1.0、1.0～1.5、2.0、3.0、4.0條件下的產品收率、顏色及干燥后的保存效果進行了分析。

實驗發現，吡啶氫溴酸鹽收率隨pH值的變小而增大，但色澤卻是隨pH值的變小而逐漸變紅。其中pH值在3～4時，產品顏色基本上是白色的。由于在抽濾環節損失較大，故未對pH值間的收率做對比。

對pH值為0.5～1.0的產品二氯甲烷洗滌烘干后，產品為類白色且放置幾天后仍有紅色斑點出現。pH值為3.0～4.0的產品使用二氯甲烷洗滌后，產品為白色，放置幾天后觀察，除有結塊現象外沒有紅色斑點出現。

實驗采用反應終點pH值為3.0～4.0。

5.3 蒸發終點溫度

實驗中采用了減壓蒸發水分和常壓蒸發水分兩種方式。減壓蒸發，溫度低，蒸發后期會有固體產品析出。常壓蒸發一直到200℃都沒有固體產品析出，在冷卻過程中才有產品析出。實驗室采用了常壓電爐加熱蒸發，蒸發溫度越高產品越多，母液相應減少。

表1 物料物質的量配比對收率的影響Table 1 Effect of molar ratio of the material on the yield

實驗中采用電爐加熱蒸發至152～154℃，料液呈淡黃色透明狀，取下冷卻。

冷卻方式實驗中使用了兩種方法：一是蒸發后取下自然冷卻至室溫，冷卻后發現整體呈固體，看不到液體，晶體較大；二是蒸發后攪拌冷卻，到80℃左右時攪拌困難，停止攪拌再靜置冷卻至室溫，白色粉狀固液狀。

5.4 洗滌方式

如果吡啶氫溴酸鹽不洗滌，由于母液抽濾不均勻，放置一段時間后會有紅色斑點出現或者整體呈現淡紅色，所以在過濾后加一步溶劑洗滌以除去粗品中的流離溴。根據吡啶氫溴酸鹽的物理性質和烘干溫度，實驗中分別采用了甲醇、二氯甲烷、丙酮三種溶劑作為洗滌溶劑，均為室溫攪拌[4]。

吡啶氫溴酸鹽在甲醇中的溶解度較大，10 mL甲醇可溶解8.8g，采用加入過量吡啶氫溴酸鹽的方式，室溫攪拌30min，抽濾，產品呈類白色沙狀，濾液呈淡紅黃色。如果繼續套用甲醇，洗滌后的產品顏色會逐漸加深，濾液顏色也會相應的加深，而且使用活性炭處理母液沒有效果。

吡啶氫溴酸鹽在丙酮和二氯甲烷中的溶解度相似，溶解度很小，洗滌效果也基本上相當。洗滌后的產品均呈白色沙狀，80℃鼓風干燥15min后裝袋。放置幾天后觀察，除結塊外無顏色變化。

甲醇、二氯甲烷和丙酮這三種溶劑套用次數上相比，甲醇最少，約3～4次；二氯甲烷和丙酮相當，約5～6次。

5.5 烘干方式

實驗室中采用了真空干燥和鼓風干燥兩種干燥方式，其中對不同鼓風干燥的溫度進行了觀察實驗。

開始實驗采用的是真空干燥，42～45℃，-0.09MPa，得到的吡啶氫溴酸鹽色澤要比鼓風干燥的色澤好的很多，即產品要白一點。

鼓風干燥分為不洗滌干燥和洗滌后干燥兩種。抽濾后的亮白粗品不洗滌直接干燥時，溫度高，分別考察了120℃、130℃和140℃三種溫度。由于溫度高，干燥后的產品發烏；溶劑洗滌后，干燥溫度降低，80℃干燥15min，期間翻粉兩次。

5.6 母液套用實驗

驗證母液不處理情況下，母液套用次數對吡啶氫溴酸鹽有沒有影響。采用50 mL吡啶和70 mL HBr，反應完后加入上次的母液，攪拌10min，反應終點pH值3.5左右。蒸發。數據如表2。

表2 母液套用次數對產品質量的影響Table 2 Effect of molar ratio of the material on the yield

9次實驗，套用母液8次。共投入吡啶450mL(438.57 g)，HBr 630mL(450 g)，理論收率887.2 g(以吡啶作為計量)。最后得到產品769.54 g，母液60 mL(含產品48.5g)。則總收率(769.54+48.5)/887.2=92.2%。

由于在抽濾環節損失較大，故實際收率應>93%。

6 結論

通過以上實驗得到最終的反應方式：50 mL吡啶向70 mL氫溴酸溶液滴加反應，溫度不超50℃，反應結束后添加上次母液，終點pH值控制在3.0～3.5間。常壓蒸發至150～154℃，攪拌冷卻至80℃后再靜止冷卻。過濾(盡量抽干)，用二氯甲烷室溫攪拌洗滌15～30min，再過濾。80℃鼓風干燥30min或至水分合格，期間翻粉兩次。水分合格后，稍冷后裝袋，不要完全冷卻，極易吸潮。

產品收率>93%，純度>99%。

[1] 醫藥中間體吡啶氫溴酸鹽生產技術[J].創新科技,2007(3):58.

[2] 方長明.吡啶氫溴酸鹽合成工藝研究[J].河南化工,1996(11):43.

[3] 杜秋江.由2-氯吡啶制備2-溴吡啶[J].化工時刊,2005,19(2):39-40.

[4] 朱小玲.吡啶鹽酸鹽的合成工藝[J].化工時刊,1999,13(2):34-35.

(本文文獻格式：魏軍波，趙奔騰，慈玉印.吡啶氫溴酸鹽合成研究[J].山東化工,2017,46(15):35-36,38.)

Synthesis of Pyridine Hydrobromide

WeiJunbo1,ZhaoBenteng2,CiYuyin3

(1.College of Chemical Engineering,Ocean University of China,Qingdao 266100,China;2.Key Laboratory of Marine Science and Technology,Shandong Province,Weifang 262737,China;3.Shandong Tianyi Chemical Co.,Ltd.,Weifang 262737,China;4.Shandong Tianxin Chemical Co.,Ltd.,Shouguang 262725,China)

Pyridine hydrobromide was synthesized from hydrobromic acid and pyridine as the main raw materials.The synthesis process was studied.The experimental data and product results show that the synthesis conditions of pyridine hydrobromide salt are n(pyridine):n(hydrobromic acid) =1.01∶1 ，reaction temperature is less than 50 ℃,end point pH range is 3.0～3.5,154 ℃,stirred and filtered,stirred with dichloromethane and filtered. 80 ℃ drying,product yield> 93%.

hydrobromic acid; pyridine; pyridine hydrobromide salt

2017-05-23

魏軍波(1984—)，男，中級工程師，在職碩士。

TQ253.21

A

1008-021X(2017)15-0035-02