阿司匹林聯合氯吡格雷治療對缺血性腦卒中病人神經功能及血小板聚集率的影響

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阿司匹林聯合氯吡格雷治療對缺血性腦卒中病人神經功能及血小板聚集率的影響

王坤，段毅，王軍英，趙平平，張云書，陳立峰

目的觀察阿司匹林單用和與氯吡格雷聯合治療對缺血性腦卒中病人神經功能及血小板聚集率的影響。方法選擇2015年1月—2016年12月住院診治的缺血性腦卒中病人256例，按照入院順序和治療方案隨機分為單藥組與聯合組，各128例。入選病人均給予缺血性腦卒中的常規治療，單藥組病人給予腸溶阿司匹林每日100 mg，聯合組病人在單藥組治療方案基礎上加用氯吡格雷每日75 mg，療程2周。比較兩組病人的臨床療效、治療前后神經功能缺損評分(NIHSS)和Barthel日常生活活動能力評定量表(ADL)及血小板聚集率[血小板顆粒膜蛋白140(GMP-140)水平及分別用二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)為誘導劑的血小板聚集率]和不良反應發生情況的差異。結果聯合組總有效率高于單藥組(χ2=11.13，P<0.01)。治療前兩組病人NIHSS和ADL評分、GMP-140水平、ADP和AA誘導的血小板聚集率差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組病人NIHSS和ADL評分、GMP-140水平、ADP和AA誘導的血小板聚集率明顯低于各組治療前水平；與單藥組比較，聯合組的下降程度更顯著(P<0.05)。結論阿司匹林與氯吡格雷聯合治療可進一步改善缺血性腦卒中病人神經功能缺損情況，抑制血小板聚集，提高病人的生活能力。

缺血性腦卒中；阿司匹林；氯吡格雷；神經功能；血小板聚集

腦血管病分為腦出血和腦梗死，腦梗死又稱缺血性腦卒中，是常見腦血管病之一，致殘率和致死率高，發病誘因和機制較復雜，如高血壓、糖尿病、血脂代謝紊亂、高同型半胱氨酸血癥、高尿酸、血小板增多癥、高黏血癥、膳食不平衡、缺乏運動、酗酒等與腦梗死的發生發展密切相關，這些因素相互作用常引起腦組織局部區域的血液供應障礙，對病人的身心健康產生損害[1]。血小板激活在動脈粥樣硬化中起重要作用，減少血小板活性，對緩解缺血性腦卒中病人病情，改善病人受損的神經功能及預后具有重要意義，抗血小板藥物對機體血小板功能的抑制作用和病人預后密切相關，藥物的抗血小板功能越低則病人預后越差，越高則越好，因而抗血小板治療已成為缺血性腦梗死重要的防治措施之一[1-5]。有文獻顯示，抗血小板藥物中證據最多且有效的制劑是阿司匹林和氯吡格雷[6-8]。本研究旨在觀察臨床上聯合使用阿司匹林腸溶片和氯吡格雷治療缺血性腦梗死病人，并與單用阿司匹林腸溶片療效進行比較，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2015年1月—2016年12月住院診治的缺血性腦卒中病人256例。

入選標準：缺血性腦卒中診斷符合《各類腦血管疾病診斷要點》[9]，初次發病，發病時間<48 h，年齡50歲～80歲，性別不限；缺血性腦卒中發病多由高血壓動脈硬化引起，呈急性或亞急性起病；多無意識障礙；臨床表現不嚴重；經頭顱CT或MRI檢查證實，梗死病灶最大直徑<1.5 cm，無局部神經系統定位體征。

排除標準：腦出血；正在使用或2周內已使用抗凝、抗血小板藥物及布洛芬等非甾體類抗炎藥者；有血液病或出血傾向、活動性消化道潰瘍；心源性腦梗死；其他疾病：繼發性高血壓、嚴重心肝腎肺等功能不全、哮喘、痛風、甲狀腺功能亢進、精神類疾病、自身免疫性疾病、肥胖癥、急慢性感染性疾病病人、吸煙和酗酒、過敏體質、癡呆不能合作者等。

1.2 一般資料 按照入院順序和治療方案隨機分為兩組：單用阿司匹林腸溶片組(單藥組)男68例，女60例；年齡50歲～80歲(68歲±7歲)；病程12 d～20 d(16.7 d±2.3 d)；單純高血壓72例，高血壓合并糖尿病44例，高血壓合并心律失常12例。阿司匹林與氯吡格雷聯合治療組(聯合組)男65例，女63例；年齡51歲～80歲(69歲±8歲)；病程12 d～23 d(17.1 d±3.0 d)；單純高血壓72例，高血壓合并糖尿病45例，高血壓合并心律失常11例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 所有病人均給予缺血性腦卒中的常規基礎治療，如吸氧、預防腦水腫、改善微循環、擴容等，對合并基礎疾病者，再給予該疾病指南推薦的規范治療。單藥組病人給予腸溶阿司匹林(拜耳醫藥保健公司生產)每日100 mg；聯合組病人在單藥組治療方案基礎上加用氯吡格雷(塞諾菲-圣德拉堡公司生產)每日75 mg。兩組連續用藥2周。

1.3.2 療效判定標準 根據《腦卒中臨床神經功能缺損程度評分標準及臨床療效評定標準》進行療效評定，在治療前及治療2周后進行美國國立衛生研究院神經功能缺損評分(NIHSS)和Barthel日常生活活動能力評定量表(ADL)評分。為保證評定的準確性，所有療效評分均由同一名神經內科醫師完成。

顯效：NIHSS評分降低≥90%，ADL評分>90分，臨床癥狀消失，意識完全得到恢復，各項實驗室指標和影像學結果基本正常，肌力為Ⅳ級～Ⅴ級，無局灶性神經功能障礙；有效：NIHSS評分降低60%～89%，ADL評分60分～90分，臨床癥狀明顯改善，意識基本恢復，生命體征恢復，局灶性神經功能輕度障礙；尚可：NIHSS評分降低30%～59%，ADL評分40分～59分，臨床癥狀有所改善；較差：與上述標準不符者，臨床癥狀與生命體征無明顯變化甚至加重，肌力低于2級，局灶性神經功能障礙較為嚴重[9]。

1.3.3 觀察指標 血小板聚集率[血小板顆粒膜蛋白140(GMP-140)水平，分別用二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)為誘導劑的血小板聚集率]。

1.3.4 安全性評價 及時復查頭顱CT、血常規和肝腎功能生化檢驗等，觀察治療過程有無病人出現顱內、消化道、皮膚黏膜等部位出血，有無嚴重過敏反應等。

2 結 果

2.1 兩組病人臨床療效比較 兩組病人治療后的臨床療效均較為明顯，與單藥組比較，聯合組病人總有效率更高(χ2=11.13，P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組病人臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組病人NIHSS和ADL評分比較 兩組病人治療前NIHSS和ADL評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組病人NIHSS和ADL評分明顯改善，聯合組得分明顯優于單藥組(均P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組病人NIHSS和ADL評分比較(±s) 分

2.3 兩組病人血小板聚集率比較 治療前兩組病人GMP-140水平、ADP和AA誘導的血小板聚集率差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組病人GMP-140水平、ADP和AA誘導的血小板聚集率明顯低于治療前水平；與單藥組比較，聯合組下降程度更顯著(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人血小板聚集率比較(±s)

2.4 不良反應 觀察期間兩組病人均順利完成治療，未發生顱內、消化道和皮膚黏膜出血，未出現嚴重的胃腸道反應等。單藥組出現3例牙齦出血，聯合組出現3例牙齦出血和2例鼻出血，均給予對癥治療后止血，余未見嚴重不良反應。

3 討 論

阿司匹林和氯吡格雷是目前臨床常用的抗血小板集聚藥物，廣泛用于心腦血管病的一級和二級預防。阿司匹林具有顯著的抗血栓、抗血小板聚集作用。阿司匹林可抑制血小板環氧化酶(COX)活性，能使該酶絲氨酸殘基乙酰化，通過不可逆地抑制COX-1，同時阻礙花生四烯酸的代謝路徑，使其難以合成前列腺素，阻斷血栓素A2(TXA2)合成，導致其失活，從而降低血小板TXA2水平，抑制血小板合成和乙酰化纖維蛋白原，增加纖維蛋白的多孔性，抑制血小板活化和聚集，防止血栓形成，且抑制時間通常超過1周，能持續抑制整個血小板壽命周期，對腦血管病病人防治有重要的作用，可防止或減少病人出現腦血管性死亡、缺血性腦卒中等，降低病人的病死率[10-11]。阿司匹林通過COX-1途徑發揮抗血小板作用的95%，余下部分可能與腎上腺素、膠原蛋白和二磷酸腺苷(ADP)的作用有關[12-13]。

氯吡格雷是噻吩并吡啶類前體藥物，不可逆地阻斷ADP與血小板P2Y12受體的結合，一方面抑制血小板膜糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa受體復合物，另一方面抑制細胞內信號通路及血小板釋放更多的ADP，抑制血小板的進一步聚集，從而起到穩定抑制血小板聚集作用[14]。缺血性腦卒中的發生原因與血小板活化有密切的關系，血小板活化越嚴重，其血小板聚集率越高，越有可能發生腦梗死[15-16]。有研究發現，動脈狹窄及斑塊、不適當降壓治療、腦內動脈盜血等參與缺血性腦卒中的發生發展。臨床除積極控制血壓和加強規范化治療外，抗血小板聚集治療是防治缺血性腦卒中的重要措施。有研究顯示，發病后2 d內進行抗血小板聚集治療，可有效降低缺血性腦卒中病人的病死率和致殘率，減少腦卒中的復發[17]。

阿司匹林是通過抑制血小板COX，從而阻斷AA轉化為環內過氧化物而起到抗血小板凝聚作用，但其不作用于ADP，且不依賴TXA2和ADP的第3條活化途徑。因此，對激活的血小板抑制作用不理想，且長期應用可出現胃腸道反應及阿司匹林抵抗等不良反應，影響病人的依從性和治療效果[17-18]。而氯吡格雷主要通過與血小板膜表面的ADP受體結合，阻斷纖維蛋白原與糖蛋白的結合，使ADP不能活化血小板，從而降低血小板聚集[17-19]。因此，阿司匹林與氯吡格雷聯合治療，前者對后者的抗血小板聚集作用不產生影響，而后者則可提高前者的抗血小板能力，使前者對由膠原誘導所致的血小板聚集有較強的抑制作用，兩藥聯合治療可產生協同作用，減少藥物抵抗，降低血小板聚集率[20-21]。

本研究結果顯示，聯合組病人治療的總有效率明顯高于單藥組，說明腦梗死采用氯吡格雷聯合阿司匹林治療，可顯著提高治療效果。治療后NIHSS、ADL評分和GMP-140水平、ADP和AA誘導的血小板聚集率明顯低于治療前水平；與單藥組比較，聯合組下降程度更顯著。兩組病人均無胃黏膜出血事件發生，提示阿司匹林與氯吡格雷聯合治療可進一步改善缺血性腦卒中病人神經功能缺損情況，抑制血小板聚集，提高病人的生活能力。

阿司匹林與氯吡格雷的協同作用機制較為復雜，可能與氯吡格雷參與阿司匹林抗血小板聚集的下游進程有關，相較于單獨用藥，聯合用藥能更好發揮抗血小板聚集作用。本研究為單中心小樣本的觀察，阿司匹林與氯吡格雷聯合應用機制與臨床效果還需進一步多中心、大樣本、隨機對照研究證實。

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(本文編輯薛妮)

河北省石家莊市第三醫院(石家莊 050011)，E-mail：WK9703820821@126.com

信息：王坤，段毅，王軍英，等.阿司匹林聯合氯吡格雷治療對缺血性腦卒中病人神經功能及血小板聚集率的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(17)：2207-2209.

R743 R255.2

：Bdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.040

：1672-1349(2017)17-2207-03

2017-05-30)