新型抗凝血藥物利伐沙班的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

金鑫

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

新型抗凝血藥物利伐沙班的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

金鑫

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

新型藥物利伐沙班是每一種治療靜脈血栓的藥品，這種藥品有著一定的抑制Xa因子活性的作用，要使用Neoplastin?試劑來進(jìn)行相應(yīng)的測定，凝血酶原時間、劑量的依賴性、活化部分凝血活酶的時間，在這樣的情況下，抗Xa的因子活性就會受到相應(yīng)的利伐沙班的影響，因此利伐沙班有著一定的抑制作用。

新藥；利伐沙班；臨床應(yīng)用；臨床研究

靜脈血栓栓塞(VTE)包括:深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞，是人類主要的死亡原因之一。抗凝治療是防治VTE的主要方法，可采用普通肝素、低分子肝素、維生素K拮抗劑如華法林等，療效肯定但使用不便。近年來陸續(xù)有一些新型口服抗凝藥進(jìn)入臨床試驗，這些藥物主要通過兩種機制來達(dá)到抗凝效果:抑制凝血過程中的Xa因子或者凝血酶(Xa因子)的作用。現(xiàn)介紹Xa因子直接抑制劑利伐沙班(rivar～oxaban)的研究進(jìn)展。

一、利伐沙班的藥理作用及藥理學(xué)特點

利伐沙班是一種口服的藥物，這種藥物有著一定的特點，作為口服的 Xa因子直接抑制劑，小分子制劑利伐沙班對游離和結(jié)合的 Xa因子均具有高度選擇性和競爭性的抑制作用，同時無需ATⅢ介導(dǎo)，那就是有著生物利用度的Xa因子抑制劑，能夠有選擇性的進(jìn)行 Xa因子的阻斷，也不需要使用輔因子來促使活性的活性的發(fā)揮，通過相應(yīng)的內(nèi)源性和外源性就能夠在凝血級聯(lián)中最大限度的發(fā)揮作用。利伐沙班主要是用在相應(yīng)的藥理治療上，在進(jìn)行藥理研究的過程中，一定要對人體的反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的了解，根據(jù)實際的反應(yīng)來進(jìn)行利伐沙班的藥理研究，尤其是對可見劑量的依賴性是有著一定的影響的，必須要進(jìn)行深入的研究。利伐沙班之所以能夠用于治療腦血栓，這是因為利伐沙班在治療相關(guān)疾病的過程中，抗 Xa因子活性會受到一定的影響，在這樣的情況下，就能夠?qū)⒀膊≈斡?/p>

在現(xiàn)有文獻(xiàn)中利伐沙班的藥代動力學(xué)資料比較多，也比較明確，因為它的血漿濃度可通過高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜測定技術(shù)來準(zhǔn)確定量。經(jīng)過體外試驗顯示，與具有同樣治療作用的其他相關(guān)絲氨酸蛋白酶相比，利伐沙班對 Xa因子具有高達(dá) 10000倍的選擇性，同時對Xa因子參與的凝血酶原復(fù)合物活化過程有效抑制。利伐沙班可以同時延緩凝血酶原時間(PT)以及部分活化凝血活酶時間(APTT)，Xa因子抑制劑作用于內(nèi)、外源性凝血途徑的結(jié)合點，其中尤其對 PT延長最為明顯。在動物體內(nèi)動、靜脈血栓模型試驗中，利伐沙班均能以劑量～依賴的方式抑制血栓形成，在靜脈血栓模型中的作用更加明顯。

二、毒理研究

利伐沙班在進(jìn)行毒理研究的過程中，一定要對遺傳毒性、致癌性和生殖毒性進(jìn)行相應(yīng)的分析，在治療疾病的同時也會出現(xiàn)一定的問題。從遺傳毒性來看，通過利伐沙班 Ames試驗、小倉鼠微核試驗、倉鼠細(xì)胞染色體畸變試驗等試驗可以的得知試驗結(jié)果都是呈現(xiàn)隱性的。從生殖毒性來看，喂給大鼠需要口服的利伐沙班大約200ml/kg，這時大鼠并沒有出現(xiàn)雄性動物生殖力或者是雄性動物的生殖力發(fā)生明顯異常的情況。并沒有結(jié)合藥物的全身暴露量，這種試劑在實際使用的過程中，至少是人體的13倍，人體能夠承受的量大約為20mg，是不能夠超過這一標(biāo)準(zhǔn)的，在這樣的情況下，大鼠的母體會出現(xiàn)出血的情況，妊娠丟失的概率較高，經(jīng)過相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，對于動物腹部的胎仔也有著一定的影響，會降低胎仔的體重，產(chǎn)生圍產(chǎn)期的生殖毒性，因此利伐沙班的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在研究的過程中，一定要進(jìn)行充分的分析，符合人體的需要，計量不能夠過多，否則就會對人體產(chǎn)生致命的影響。致癌性：小鼠或大鼠經(jīng)口給藥2年，未見與藥物相關(guān)的致癌性。在雄性和雌性小鼠給藥劑量為60mg/kg/日，未結(jié)合藥物的AUC分別為人體劑量20mg/日時未結(jié)合藥物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠給藥劑量為 60mg/kg/日，未結(jié)合藥物的 AUC分別為相應(yīng)人體AUC的2倍及4倍。

利伐沙班給藥方式：口服。利伐沙班 10mg可與食物同服，也可以單獨服用。利伐沙班15mg或20mg片劑應(yīng)與食物同服。預(yù)防擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者的靜脈血栓形成。推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應(yīng)在手術(shù)后6～10小時之間。對于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為35天。對于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦治療療程為12天。如果發(fā)生漏服，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每日服藥一次。治療DVT，降低急性DVT復(fù)發(fā)和PE的風(fēng)險。急性DVT的初始治療推薦劑量是前三周15mg每日兩次，之后維持治療及降低DVT復(fù)發(fā)PE風(fēng)險的劑量是20mg每日一次。

臨床試驗表明，健康志愿者在單次攝入量為1.25～80mg，以及每日兩次5～30mg /次劑量，研究中發(fā)現(xiàn)，利伐沙班見效較快，服藥后在 2～4 h即達(dá)到最大血藥濃度(Cmax)，其半衰期(T1/2)約5～9h，生物利用度大約可達(dá)到 80%以上。在所有的劑量組中，利伐沙班的藥物濃度與Xa因子的抑制作用(r=0.949)以及PT的延長(r=0.935)都有高度相關(guān)性[17]，且不影響出血時間。此類藥物的代謝途徑主要是肝腸途徑(28% )及腎臟途徑(66% )，而且可以很快從人體中排泄出去，原型尿排出量約為36%。

（四）藥物過量的影響

曾報告過少數(shù)用藥過量病例（最高達(dá)600mg)，但沒有出血并發(fā)癥或其他不良反應(yīng)。由于吸收程度有限，因此給予 50mg或更高的超治療劑量利伐沙班之后，預(yù)期會觀察到上限效應(yīng)，平均血藥暴露水平不會進(jìn)一步升高。

尚無對抗利伐沙班藥效的特異性拮抗劑。利伐沙班用藥過量后可考慮使用活性炭減少其吸收。

利伐沙班所引起各部位出血的ADR信號共70個，說明這70個ADR的發(fā)生可能與利伐沙班的使用有關(guān)，表明利伐沙班在使用過程中發(fā)生出血性ADR的風(fēng)險高于背景藥物這些ADR 信號幾乎涉及人體各部位，應(yīng)引起臨床高度重視不良反應(yīng)信號的ROR值可估計其相對危險度 ＞ （RR）＞5，故可認(rèn)為 ROR 值從一定程度上反映了使用利伐沙班與 ADR 信號的關(guān)系，得到 13 個中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血的不良反應(yīng)信號，其中基底節(jié)出血的 ROR 值為70.53，信號強烈，提示利伐沙班與基底節(jié)出血的相關(guān)性可能較大。此外，有研究顯示，利伐沙班引起顱內(nèi)出血與高血壓、腎功能異常$肝功能異常、中風(fēng)、老年或既往出血傾向等相關(guān)。

四、結(jié)論

利伐沙班的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)較少受性別、體重或年齡的影響，較少發(fā)生與其他藥物的相互作用，每天1次固定劑量，不需監(jiān)測特殊血液指標(biāo)，是一種比較理想的口服抗凝新藥。

[1] GrossPL,Weitz JI New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism [J].Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28(3): 380-386.

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[3] Eikelboom JW, Weitz JI.A replacement forwarfarin:the search continues [J].Circulation, 2007, 116(2):131-133.

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1672-5018（2017）05-260-01