阿比特龍與多西他賽治療去勢抵抗性前列腺癌的藥物經(jīng)濟學分析

楊安平 陳麗萍

阿比特龍與多西他賽治療去勢抵抗性前列腺癌的藥物經(jīng)濟學分析

楊安平 陳麗萍

目的 評價醋酸阿比特龍片（研究組）與多西他賽注射液（對照組）治療去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的經(jīng)濟性。方法 采用二次文獻研究的方法，從納入的文獻中提取療效和不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)，從全社會的角度計量成本，進行成本-效果、增量成本效果分析、敏感性分析。結(jié)果 研究組患者耐受性良好，不良反應(yīng)輕微，用藥的依從性高。研究組在80歲以下患者的成本-效果比為4513，在80歲以上患者的成本-效果比為4191；對照組在80歲以下患者的成本-效果比為1504，在80歲以上患者的成本-效果比為1692；80歲以下患者增量成本-效果比為-18 056，80歲以上患者為54 167；敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定。結(jié)論 與醋酸阿比特龍片相比，多西他賽注射液可能更具成本-效果優(yōu)勢，但80歲以上患者及經(jīng)濟條件好的患者，推薦醋酸阿比特龍片用于治療CRPC。

去勢抵抗性前列腺癌；醋酸阿比特龍；多西他賽；藥物經(jīng)濟學分析

前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，已成為全球男性第二大癌癥，據(jù)報道[1]，中國近20年發(fā)病率呈直線上升趨勢，2008年我國男性前列腺癌發(fā)病率為 11.00/10萬人，且多屬于中晚期。前列腺癌治療的“金標準”是根治性手術(shù)切除，但最終將近一半的患者會復(fù)發(fā)且轉(zhuǎn)移，對于已轉(zhuǎn)移的前列腺癌，標準治療方法為雄激素剝奪的去勢治療[2]，盡管療效顯著，但經(jīng)過2～4年的治療后，會由最初的對去勢治療敏感逐步轉(zhuǎn)變?yōu)槿莸挚剐郧傲邢侔–astration-Resistant Prostate Cancer,CRPC），中位生存期僅小于20個月。CRPC常規(guī)采多西他賽注射液進行化療[3]，但因為其不良反應(yīng)及耐受性，治療效果往往不盡人意，近年來，出現(xiàn)一些能使以往應(yīng)用過多西他賽治療的CPRC患者獲益的新藥[4]，其中醋酸阿比特龍是新型的 CYP17-A1酶抑制劑，抑制活性高，全面而持久地阻斷雄激素的來源，降低雄激素水平，控制CRPC的發(fā)展[5]。多項臨床試驗表明[6-8]，對于既往是否使用過多西他賽治療的 CRPC患者，阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療能提高總體生存時間、推遲前列腺特異性抗原（Prostate specific antigen,PSA）進展時間、降低患者PSA水平，且長期使用耐受性好，未觀察到預(yù)期外的嚴重不良反應(yīng)，改善了生活質(zhì)量[9]。有研究[10]建立模型比較阿比特龍、多西他賽、米托蒽醌聯(lián)合應(yīng)用潑尼松與單用潑尼松對美國健康計劃預(yù)算的影響，結(jié)果顯示，應(yīng)用阿比特龍治療CRPC對該預(yù)算的影響很小，且對比化療藥物，阿比特龍不良反應(yīng)小的低毒優(yōu)勢被患者樂意接受，但綜合權(quán)衡其治療成本及健康產(chǎn)出之后，與一線用藥多

西他賽注射液相比，是否更具經(jīng)濟性并未定論，國內(nèi)外尚無有關(guān)阿比特龍與多西他賽的藥物經(jīng)濟學研究。本研究采用二次文獻研究分析臨床療效的方法，收集相關(guān)花費數(shù)據(jù)，評價醋酸阿比特龍片與多西他賽注射液治療 CRPC的經(jīng)濟性，為醫(yī)師、患者等選擇治療方案提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)資料 利用已發(fā)表的有關(guān)醋酸阿比特龍片和多西他賽注射液臨床試驗的研究數(shù)據(jù)來評價其治療 CRPC的有效性和安全性。成本計量依據(jù)納入研究的治療方案，結(jié)合南方醫(yī)科大學附屬南海醫(yī)院的臨床收費價格進行計算。

1.2 研究角度 藥物經(jīng)濟學評價過程中，不同人群關(guān)注點不同，全社會角度基于全社會福利觀點，是最理想的研究角度，故從全社會角度出發(fā)，對醋酸阿比特龍片和多西他賽注射液治療 CRPC做經(jīng)濟學評價，為臨床醫(yī)師、患者、付費方選擇療效佳、經(jīng)濟性好的治療方案提供參考。

1.3 研究對象 醋酸阿比特龍安全性和有效性在治療 CRPC已得到認可，為了評價其經(jīng)濟性，為臨床推廣使用提供證據(jù)，對醋酸阿比特龍片與多西他賽注射液治療CRPC進行成本-效果分析、增量成本效果分析和敏感性分析，以獲得醋酸阿比特龍片和多西他賽注射液治療CRPC的經(jīng)濟學效應(yīng)。

1.4 計算機檢索 計算機檢索中外文數(shù)據(jù)庫，包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、Pubmed、SpringerLink和Web of Science。中文檢索詞為“阿比特龍”and“去勢抵抗性前列腺癌”，與“多西他賽注射液”and“去勢抵抗性前列腺癌”；英文檢索詞為“abiraterone acetate”and“castrated resistant prostate cancer （CRPC）”，與“docetaxel”and“castrated resistant prostate cancer （CRPC）”。檢索時間為建庫至2017年4月。

1.5 文獻納入標準 ①研究對象為剛確診為 CRPC的患者；②研究分組為多西他賽組與阿比特龍組；③患者未接受化療，以及使用其他雄激素類藥物；④研究結(jié)果包含患的基本情況、用藥、療效以及不良反應(yīng)等；⑤隨訪時間超過1年。

1.6 健康產(chǎn)出的選擇 采用成本-效果分析，選擇PSA反應(yīng)率（PSA下降50%以上，PSA response rate，PSA-RR）作為效果指標。檢索數(shù)據(jù)資源建庫至今現(xiàn)已發(fā)表的關(guān)于多西他賽注射液和醋酸阿比特龍注射液治療CRPC的文獻，提取相關(guān)療效進行分析。

1.7 成本變量的確認 從全社會的角度出發(fā)，成本包括直接醫(yī)療成本、間接成本，具體包括三個部分：臨床治療費用，因住院勞動力喪失而造成的收入減少，由于疾病進展導(dǎo)致未來收入減少。因兩組就診費、檢查費基本一致，且相對于藥費，所占比例小，則不納入成本計量，成本包括藥費、住院費、住院患者誤工費和死亡之后造成的工資損失。

1.8 成本-效果分析 分別計算兩組的成本-效果比，以成本較低組為基準進行增量成本效果（ICER）分析。采用單因素敏感性分析，由于今年推行的取消藥品加成政策，假設(shè)藥價將下降 20%，療效結(jié)果不變，重新進行成本-效果分析以及增量成本效果分析，判斷藥價改變對結(jié)果的影響。

2 結(jié)果

2.1 效果數(shù)據(jù)

2.1.1 檢索結(jié)果 根據(jù)文獻納入標準，由兩位評價者對納入文獻的質(zhì)量和偏倚風險進行評價，最終僅有一項研究被納入作為療效數(shù)據(jù)來源。

表1 納入研究的文獻情況

2.1.2 數(shù)據(jù)提取 數(shù)據(jù)來源：在瑪嘉烈公主癌癥中心2009年11月至2013年3月進行治療的CRPC患者。患者排除標準：曾用多西他賽注射液輔助治療或作為二線化療的患者排除在外，失去聯(lián)系的患者資料不計入。患者基本情況見表2。

表2 患者基本情況

2.2 成本計算 兩組用藥的藥品信息及成本均來自于南方醫(yī)科大學南海醫(yī)院，直接醫(yī)療成本=藥費+注射費+床位費+護理費；直接非醫(yī)療成本=誤工費；間接成本=早亡損失收入。直接成本按表3進行計算，其中早亡造成損失計算方法根據(jù) 2012中國統(tǒng)計年鑒，2010年廣東省男性人口平均預(yù)期壽命為74歲，2014年全國城鄉(xiāng)居民養(yǎng)老金標準為90元/d。故早亡造成的工資損失（元）=（74－組內(nèi)平均年齡）×90×12（元）。具體成本數(shù)據(jù)見表3。

表3 研究組與對照組用藥情況

2.3 成本-效果分析 研究組在 80歲以下患者的成本-效果比為4513，在80歲以上患者的成本-效果比為 4191；對照組在80歲以下患者的成本-效果比為1504，在 80歲以上患者的成本-效果比為 1692；研究組中80歲以下患者的ICER為-18 056，為負數(shù)，80歲以上患者的ICER為54 167，故認為研究組并不經(jīng)濟，見表4。

2.4 不良反應(yīng) 使用醋酸阿比特龍的患者耐受良好，輕微肝毒性，低血鉀、高血壓、體液潴留等鹽皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)，兩亞組無顯著差異，也無因藥物引起的死亡病例。使用多西他賽的患者中，80歲以上年長組不良反應(yīng)發(fā)生率更高，且因毒性而終止用藥明顯高于80歲以下年輕組，更易發(fā)生3～4級不良反應(yīng)，且不耐受，特別是在前3周的化療，常因感染、體重減輕而中止治療。此外，年長組中即使將用量減少至3周/次，發(fā)生中性粒細胞減少發(fā)生率依舊更高。

表4 研究組與對照組的成本-效果分析

2.5 敏感性分析 敏感性分析假設(shè)藥價下降20%，其他成本不變，重新進行成本-效果分析。結(jié)果顯示，藥價下降對成本-效果比和ICER結(jié)果影響不大，阿比特龍組成本-效果比仍明顯大于多西他賽組。見表5。

表5 成本 效果敏感性分析

3 討論

3.1 結(jié)果分析 《中國藥物經(jīng)濟學指南》2015年版建議，一項藥物經(jīng)濟學研究不僅要報告成本-效果分析的結(jié)果，還要報告由于治療方案給患者所帶來的其他影響，包括但不限于描述其他臨床相關(guān)信息，如不良反應(yīng)率、生存質(zhì)量、患者治療的依從性、癥狀改善情況等。

從兩藥療效來看，阿比特龍的總生存時間和bPFS均優(yōu)于多西他賽，PSA-RR差異較小；從不良反應(yīng)發(fā)生率來看，使用阿比特龍的患者均耐受良好，發(fā)生不良反應(yīng)輕微而且概率低，而使用多西他賽治療多不耐受，易發(fā)生3～4級的不良反應(yīng)，特別是對于80歲以上的患者，常因不良反應(yīng)而減量甚至中止治療；從使用方法來看，阿比特龍為口服制劑，相比于多西他賽注射液，其避免了注射帶來的痛苦及不便，讓醫(yī)師及廣大患者更容易接受。

成本-效果分析結(jié)果表明，服用阿比特龍80歲以下患者的成本-效果比為 4513，而多西他賽組為1504，服用阿比特 80歲以上患者的成本-效果比為4191，而多西他賽組為1692，阿比特龍組的成本-效果比均明顯高于多西他賽，80歲以下患者亞組增量成本效果比為-18 056，負值即認為不經(jīng)濟；80歲以上患者的為54 167，雖為正值，卻花費高昂，故認為多西他賽更具經(jīng)濟性。由此得出，對于經(jīng)濟條件較好的及80歲以上的患者，臨床推薦使用醋酸阿比特龍片，而在經(jīng)濟條件不允許的情況下，仍選用多西他賽注射液。

3.2 外推性 由于該研究并不同于傳統(tǒng)Ⅲ期隨機對照試驗，醫(yī)師可根據(jù)自己的用藥習慣、患者的具體情況和意愿修改用藥方案，阿比特龍片為口服藥物，患者在家即可自行服用，而無需住院，可以認為是“真實世界研究”，其結(jié)果有良好的外推性，真實世界研究更注重在患者的角度評價治療方案的“效果”，注重研究的外部有效性[12]。一般研究結(jié)果可能因研究環(huán)境的特殊性、研究設(shè)計等方面帶來的差異性和不確定性，由于數(shù)據(jù)來源于真實世界研究，其結(jié)果的外推性良好，且敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定，認為結(jié)果有良好的可信度。

3.3 研究局限 第一，療效方面數(shù)據(jù)僅來源于一項臨床研究，樣本數(shù)量不夠大，可能療效數(shù)據(jù)不能代表平均水平，且有些不良反應(yīng)可能因概率問題未反映出來；第二，檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫已發(fā)表文獻，僅找到這一項研究對比多西他賽與阿比特龍，無相關(guān)其他臨床試驗數(shù)據(jù)進行Meta分析，無法分析多個研究者在不同地區(qū)進行的研究結(jié)果進行整合，綜合判斷兩藥的療效，因此，研究結(jié)果存在一定誤差，與實際情況或有偏差；第三，該試驗未對患者的生存質(zhì)量進行調(diào)查評估，無法對患者的生存質(zhì)量進行評價。

要得到更加科學及合理的經(jīng)濟性結(jié)論，急需開展更寬泛的大數(shù)據(jù)安全性及有效性的臨床研究，以獲得更為嚴謹、全面、前瞻性的臨床療效數(shù)據(jù)及成本數(shù)據(jù)，以支持進一步全面的藥物經(jīng)濟學評估。

4 小結(jié)

阿比特龍用于治療 CRPC的安全性及有效性已得到證實，美國醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)[10]也顯示了在真實世界中阿比特龍的用藥比例遠高于多西他賽，阿比特龍確有取代多西他賽作為一線治療方案的潛力，但其高昂的價格限制了其使用人群范圍，經(jīng)濟條件允許的 CRPC患者可首選阿比特龍作為治療藥物，若經(jīng)濟條件較差，則選擇多西他賽，但80歲以上的患者考慮到不良反應(yīng)嚴重，則需慎用多西他賽。但“澤珂澤被生命”的援助項目免費為 CRPC患者提供 3個療程的用藥，給經(jīng)濟條件較差的患者帶來福音。此外，由于前列腺癌發(fā)病率的不斷上升，多西他賽等化療藥物的不良反應(yīng)嚴重，應(yīng)用不便，阿比特龍作為新型藥物并且具有療效好、副作用少的優(yōu)勢，醫(yī)療保險部門也應(yīng)考慮將醋酸阿比特龍納入報銷目錄，這樣既可以保證臨床療效，又可以減輕患者的經(jīng)濟負擔。

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Pharmacoeconomic evaluation of abiraterone acetate and docetaxel injection with castrated resistant prostate cancer

Yang An’ping Chen Liping

Objective To compare the efficacy, safety and cost-effectiveness of abiraterone acetate and docetaxel injection in therapy of castrated resistant prostate cancer (CRPC).Methods This study is based on social perspective,use the method of secondary document study to extracted the data of clinical efficacy and adverse reactions.Cost-effectiveness ratio(CER) and incremental Cost-effectiveness ratio(ICER) are used as the evaluation indicators in the study.Sensitivity analysis is done to make sure that the conclusion is reliable.Results Patient with abiraterone acetate are well tolerant,mild adverse reactions, and medication adherence is higher.The CER of study group is 4513 in patients under 80 years old, and the CER of the patients over 80 years old is 4191.The CER of the patients in the control group is 1504 in the 80-year-old patients and the CER of the patients over 80 years old is 1692.Compared to Docetaxel,the ICER of abiraterone was -18,056 yuan per percent in patients under 80 years old,and 54,167 yuan per percent in patients over 80 years old. And the sensitivity analysis results were stable.Conclusion Docetaxel has more cost effectiveness than abiraterone acetate in therapy of CRPC.But patients over 80 years old or patients with good economic conditions,abiraterone acetate is recommended.

Castration-Resistant Prostate Cancer;Abiraterone Acetate;Docetaxel;Pharmacoeconomic

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.09.003

佛山科學技術(shù)學院，廣東佛山 528000