埃克替尼相關專利分析

張起+張蕾穎

摘 要：自2011年上市以來，埃克替尼以其良好的療效和中國原研藥的背景受到日益增加的關注，文章從申請人、技術構成以及主要申請人申請具體內容方面分析了國內外埃克替尼專利狀況，探討了其專利布局進一步深化的方向，建議在化合物、晶型和制備方法方面進行深入的研究和專利布局。

關鍵詞：埃克替尼；專利；化合物

中圖分類號：G306 文獻標志碼：A 文章編號：2095-2945（2017）28-0014-02

1 背景

鹽酸埃克替尼（icotinib hydrochloride）是一種高效特異性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EpidermalGrowthFactorRe-ceptor，EGFR-TKI），分子式C22H21N3O4·HCl，CAS登錄號為：610798-31-7（Icotinib）、1204313-51-8（Icotinib HCl），目前主要用于晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療，是中國第一個具有自主知識產權的小分子靶向抗癌新藥，由中國貝達藥業股份有限公司研制并生產。埃克替尼可強有力地選擇性抑制EGFR及其突變體，對于晚期非小細胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌、腎癌等疾病具有良好的療效及安全性。

對于這樣一種療效好，市場潛力巨大的國產靶向抗腫瘤藥物。按時進行專利檢索、分析，全面掌握其專利申請和授權情況，對于把握技術發展趨勢，獲取最大化的商業利益均有重要意義。

2 埃克替尼專利概況

利用STN系統檢索全球專利數據（包括中國專利數據），截止2017年1月，涉及埃克替尼的全球專利申請共計95項，其中國專利申請共計67件，美國申請31件。

3 重點專利研究

3.1 埃克替尼原研藥廠貝達藥業股份有限公司

3.1.1 CN1305860C

申請日為2003年3月28日。授權的權利要求l-8請求保護通式化合物，權利要求9請求保護具體化合物，其中最后一個為埃克替尼。授權的權利要求10請求保護權利要求1的通式化合物藥學上可接受的鹽的種類，權利要求11-12請求保護相關藥物組合物，權利要求13-14請求保護制藥用途。

3.1.2 CN101878218B

申請日為2009年7月7日。授權的權利要求1-2請求保護埃克替尼鹽酸鹽晶型I，權利要求3-4請求保護埃克替尼鹽酸鹽晶型I的制備方法，權利要求5-15請求保護埃克替尼鹽酸鹽晶型I藥物組合物，權利要求16-22請求保護埃克替尼鹽酸鹽晶型I的制藥用途。

3.1.3 CN103254204B

申請日為2009年7月7日。授權的權利要求1-3請求保護埃克替尼鹽酸鹽的制備方法，權利要求4請求保護中間體。

3.1.4 CN102911179B

申請日為2009年7月7日。授權的權利要求1-2請求保護埃克替尼鹽酸鹽晶型II，權利要求3請求保護埃克替尼鹽酸鹽晶型II的制備方法，權利要求4-10請求保護埃克替尼鹽酸鹽晶型I藥物組合物，權利要求11-21請求保護埃克替尼鹽酸鹽晶型I的制藥用途。

兩項在審專利分析：

（1）WO2014028914A1，權利要求1-13請求保護埃克替尼的氘代物，權利要求14請求保護埃克替尼氘代物的藥物組合物，權利要求13-21請求保護疾病的治療方法，權利要求21-23請求保護埃克替尼的氘代物或藥物組合物的制藥用途。該申請處于PCT國際申請階段，尚未進入國家階段。

（2）WO2015051763A1，在多國均申請了同族，均處于在審狀態，并未在中國申請同族，權利要求2涉及一種皮外藥用組合物，其中該組合物包括將埃克替尼鹽酸鹽等活性成分與外用制劑的輔料聯合使用，該專利申請中還描述了藥物劑型的相關內容，例如實施例A將其制成埃克替尼鹽酸鹽乳膏制劑，規格1g/100ml。

3.2 廣東東陽光藥業有限公司

（1）CN104755085A，權利要求1-8請求保護芳雜環類衍生物，權利要求9-11請求保護芳雜環類衍生物與埃克替尼等的藥物聯用。該申請目前處于實質審查狀態中。

（2）WO2014035846A2，在多國均申請了同族，目前在美國已獲得授權，其他國家在審，并未在中國申請同族，權利要求16涉及一種治療癌癥的藥物組合物，將埃克替尼作為附加劑用于藥物組合物中。

3.3 其他國外申請人

（1）WO2013180949A1，申請人為（XINN-I）XI N，其為美國申請人，目前尚處于國際申請階段，未進入任何國家，本申請涉及到一種喹啉衍生物及由其構成的藥物組合物，其藥物組合物中還可以包含化學治療劑，例如埃克替尼。

（2）WO2011063309A1，申請人為INFINITY PHARM INC，其為美國申請人，在多國均申請了同族，目前均未獲得授權，并未在中國及美國申請同族，權利要求22涉及治療hedgehog相關的頭頸鱗狀上皮細胞癌的方法，包括將hedgehog抑制劑與埃克替尼聯用。

（3）WO2016112302A1，申請人為METASTAT INC，其為美國申請人，權利要求6涉及包括將埃克替尼與FGFR抑制劑聯合使用以治療癌癥的方法。該申請處于國際申請階段，尚未進入國家階段。

（4）WO2016029175A1，申請人為PHARMACYCLICS LLC，

其為美國申請人，權利要求31涉及將埃克替尼與BTK抑制劑聯合使用以治療癌癥的方法。該申請處于國際申請階段，尚未進入國家階段。

4 結束語

作為埃克替尼的原研企業，貝達藥業股份有限公司在埃克替尼第一件化合物專利申請申請13年，藥品上市5年后，僅在埃克替尼方面布局了11項涉及化合物、晶體、制備方法、中間體的專利申請，其余80多項藥物聯用、劑型、制備方法等方面的專利申請均由其它申請人提出。相比同時間段羅氏和OSI公司對替尼類藥物厄洛替尼做出的23件涉及化合物及其改造、聯合用藥、用途、制備等方面申請的專利布局情況，埃克替尼的專利布局無論在申請數量還是在申請技術構成上均有明顯不足。

同為中國新興藥企的廣東東陽光藥業有限公司與美國加拓科學公司聯合在埃克替尼聯合用藥方面的專利申請也是對埃克替尼與其他抗腫瘤藥物聯用增效潛力的肯定，有意愿進一步開發埃克替尼的其他國內藥企可以結合自身現有藥品和實驗條件在埃克替尼聯合用藥的種類組合和劑量、給藥方式組合方面深入研究。

進一步比較埃克替尼與厄洛替尼的專利申請技術構成可見：埃克替尼申請中聯合用藥申請超過一半，晶體，制備方法和化合物占比均未超過10%；而厄洛替尼申請中聯合用藥申請僅占11%，晶體、制備方法分別占30%和23%，新化合物的比例也達到了13%。因此，埃克替尼在化合物、晶體、制備方法方面還有較大的開發空間，繞過這些方面數量尚不多的現有外圍專利，各藥企可以在效果更佳的化合物、晶體和劑型、更高效經濟的制備方法上尋求的新增長點，這些方面的研發對有意愿仿制埃克替尼的藥企盡早規避現有專利權或提高在該藥物領域的話語權都有著重要意義。

參考文獻：

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[2]趙世猛.榮獲大獎的埃克替尼化合物專利被請求宣告無效——國產抗癌藥專利遭遇無效挑戰[N].中國知識產權報，2016-7-20（11）.

[3]王雷，等.鹽酸埃克替尼的藥理學及臨床研究進展[J].臨床腫瘤學雜志，2014（3）.

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[5]解佳燁，等.靶向抗腫瘤藥——厄洛替尼專利申請概況分析[J].中國發明與專利，2014（8）.endprint