地西他濱治療骨髓增生異常綜合征療效探討

徐欣欣，關(guān)忠，王超

1.淄博市中心醫(yī)院血液科，山東淄博 255036；2.淄博市中心醫(yī)院急診科，山東淄博 255036

*論著*

地西他濱治療骨髓增生異常綜合征療效探討

徐欣欣1，關(guān)忠1，王超2

1.淄博市中心醫(yī)院血液科，山東淄博 255036；2.淄博市中心醫(yī)院急診科，山東淄博 255036

目的 觀察對(duì)骨髓增生異常綜合征患者采用地西他濱進(jìn)行治療的效果。 方法 將2015年1月—2016年1月該院收治的骨髓增生異常綜合征患者50例作為該次研究的觀察對(duì)象，嚴(yán)格按隨機(jī)原則將其分為對(duì)照組、觀察組。對(duì)照組：患者25例，采用CAG的方案進(jìn)行化療；觀察組：患者25例，使用地西他濱+半量CAG方案進(jìn)行治療，觀察兩組患者經(jīng)治療過(guò)后的效果情況。結(jié)果 經(jīng)治療后，對(duì)照組患者的總有效率（72.00%）與觀察組患者的總有效率（96.00%）相比，觀察組較優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論 采用地西他濱對(duì)骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行治療具有一定的效果與作用，值得在臨床上大力推廣以及廣泛使用。

地西他濱；骨髓增生異常綜合征；療效

骨髓增生異常綜合征作為血液系統(tǒng)惡性疾病中常見(jiàn)的一種，最常發(fā)生在老年人身上。異質(zhì)性增生、白細(xì)胞減少、骨髓造血功能下降等均是該疾病的主要臨床癥狀[1-2]。其具有病態(tài)造血、容易演變?yōu)榧毙园籽〉奶攸c(diǎn)，尤其是對(duì)于老年中高危患者而言，由于疾病的進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病[3]。目前，臨床上并未有該疾病的確切發(fā)病機(jī)制，因此，預(yù)防疾病的發(fā)生效果較差。有研究學(xué)者認(rèn)為，在對(duì)患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)先針對(duì)其年齡、體能、預(yù)后等情況進(jìn)行評(píng)估，然后再實(shí)施個(gè)體化治療[4]。目前，臨床上對(duì)于該疾病的治療方案較為多樣化，其中最常采用的是CAG方案化療，但是并未有明顯效果。近年來(lái)隨著表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，認(rèn)為DNA甲基化異常使抑癌基因失活，是MDS發(fā)病的重要機(jī)制之一，這一發(fā)現(xiàn)使去甲基化藥物地西他濱成為治療 MDS的主要方法，并取得了一定的效果。現(xiàn)該文就以該藥物對(duì)骨髓增生異常綜合征患者進(jìn)行治療作研究分析，選取該院2015年1月—2016年1月所收治的骨髓增生異常患者50例，詳細(xì)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

時(shí)間：2015年1月—2016年1月。觀察對(duì)象：50例骨髓增生異常綜合征患者。所有患者中，難治性貧血有12例、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血有11例、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多有13例、慢性粒-單核細(xì)胞白血病有14例。將其隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組：女性10例，男性15例，該組患者中，最大年齡為74歲，最小年齡為35歲，平均年齡（49.34±3.48）歲，病程最長(zhǎng)為42個(gè)月，最短為3個(gè)月，平均病程（22.18±2.54）個(gè)月。觀察組：女性12例，男性13例，該組患者中，最大年齡為75歲，最小年齡為36歲，平均年齡（49.95±3.37）歲，病程最長(zhǎng)為 43個(gè)月，最短為2個(gè)月，平均病程（22.54±2.64）個(gè)月。以《血液病診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行判定，所有患者在治療前均接受檢查，全部確診都患有骨髓增生異常綜合征，且其與家屬均同意簽署就醫(yī)協(xié)議書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性血液疾病者、精神疾病者、對(duì)藥物過(guò)敏者、孕婦及哺乳女性。兩組患者的一般資料經(jīng)數(shù)據(jù)分析，進(jìn)行組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用CAG方案進(jìn)行化療，具體藥物為：鹽酸阿克拉霉素（國(guó)藥準(zhǔn)字H20060196）、阿糖胞苷（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20100594）、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（國(guó)藥準(zhǔn)字Sl9990049）。阿拉克霉素的劑量為14 mg/（m2·d），1～4 d；阿糖胞苷劑量為10 mg/（m2·12 h），1～14 d；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，劑量為 200 μg/（m2·d），皮下注射，化療前1 d開(kāi)始應(yīng)用，用至化療結(jié)束，當(dāng)中性粒細(xì)胞＞20× 109/L時(shí)，暫時(shí)減少或停用。

觀察組患者則使用地西他濱 （進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20080548）+半量CAG方案對(duì)患者進(jìn)行治療，地西他濱劑量為15 mg/（m2·d），靜脈滴注＞1 h，持續(xù)5 d，半量CAG方案具體用法為：阿拉克霉素的劑量為10 mg/d，3～6 d；阿糖胞苷劑量為10 mg/（m2·12 h），3～9 d；重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，劑量為 200 μg/（m2·d），皮下注射，當(dāng)中性粒細(xì)胞＞20×109/L時(shí)，暫時(shí)減少或停用。

以上方案均進(jìn)行2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

以《血液病診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)》作為診斷依據(jù)，將其分為3個(gè)部分，完全緩解、部分緩解、未緩解[5]。完全緩解：患者經(jīng)過(guò)用藥后，臨床中無(wú)病態(tài)造血，并且診斷結(jié)果達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；部分緩解：患者經(jīng)過(guò)用藥后，臨床中仍存在著病態(tài)造血，但是診斷結(jié)果達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；未緩解：患者經(jīng)過(guò)用藥后，臨床中病態(tài)造血未有任何回轉(zhuǎn)或持續(xù)加重，并且診斷結(jié)果未達(dá)上訴標(biāo)準(zhǔn)。總有效率等于完全緩解與部分緩解相加總和。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者經(jīng)治療前后血常規(guī)的變化情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況并進(jìn)行記錄。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

該次研究中所有數(shù)據(jù)全部采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，其中計(jì)數(shù)資料選用[n（%）]表示，計(jì)量資料采取（±s）表示，計(jì)數(shù)資料的檢驗(yàn)運(yùn)用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料的檢驗(yàn)則選取t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者經(jīng)治療后的效果比較

兩組患者經(jīng)治療后，對(duì)照組采用CAG方案對(duì)患者進(jìn)行化療的總有效率為72.00%，觀察組使用地西他濱+半量CAG方案對(duì)患者進(jìn)行治療的總有效率為96.00%，經(jīng)比較，觀察組的效果較佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者經(jīng)治療后的效果對(duì)比[n（%）]

2.2 兩組患者經(jīng)治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

經(jīng)治療后，對(duì)照組所有患者中不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)有：感染2例，肺部感染及心功能不全3例，3級(jí)中性粒細(xì)胞減少與血小板減少2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為28.00%，觀察組患者中不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)有：感染1例，肺部感染及心功能不全0例，3級(jí)中性粒細(xì)胞減少與血小板減少0例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.00%，兩組比較，對(duì)照組較差于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者經(jīng)治療后的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.3 兩組患者治療前后血常規(guī)的變化情況比較

觀察兩組患者經(jīng)治療后的血常規(guī)的改善情況，結(jié)果對(duì)照組患者經(jīng)治療后的改善情況較差于觀察組患者經(jīng)治療后的改善情況，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后血常規(guī)的變化情況對(duì)比（±s）

表3 兩組患者治療前后血常規(guī)的變化情況對(duì)比（±s）

組別 白細(xì)胞（×109/L）治療前 治療后血小板（g/L）治療前 治療后血紅蛋白（g/L）治療前 治療后對(duì)照組（n=25）觀察組（n=25）t P 3.54±0.24 3.61±0.27 0.96＞0.05 4.25±0.13 5.67±0.81 8.65＜0.05 32.81±1.51 33.27±1.21 1.18＞0.05 81.34±2.17 94.61±3.47 16.21＜0.05 85.61±0.84 85.17±0.54 2.20＞0.05 101.31±3.29 107.61±3.64 6.42＜0.05

3 討論

骨髓增生異常綜合征主要表現(xiàn)為骨髓中一系或多系造血細(xì)胞數(shù)量增多或正常以及有明顯發(fā)育異常的形態(tài)改變，其屬于后天異質(zhì)性克隆性疾病，因此克隆性造血干、祖細(xì)胞發(fā)育異常則是該疾病的基本病變，從而致使疾病惡性轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)增高，部分患者最終演變?yōu)榧毙运柘蛋籽6-7]。目前，臨床上對(duì)于該疾病治療已經(jīng)由以往的單純CAG等化療方案逐漸地向單用或聯(lián)合應(yīng)用地西他濱治療轉(zhuǎn)化了，并且，根據(jù)該文研究數(shù)據(jù)顯示，使用地西他濱+半量CAG方案對(duì)患者進(jìn)行治療的總有效率較優(yōu)于使用CAG化療方案的效果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

地西他濱（DCA）屬于去甲基化藥物，其又稱(chēng)為5-雜氮-2-脫氧胞苷，主要是通過(guò)對(duì)DNMT進(jìn)行抑制，從而使其他生物學(xué)的效應(yīng)能夠完全發(fā)揮，降低DNA甲基化水平，進(jìn)而使已經(jīng)沉默的表觀抑癌得以有效計(jì)劃[8-9]。并且，該藥物還能將細(xì)胞毒性完全發(fā)揮，這樣能夠讓細(xì)胞的損傷及凋亡呈現(xiàn)在最大程度上有效減少損傷。地西他濱還是治療骨髓增生異常綜合征之外疾病的有效藥物，其對(duì)于急性髓性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病等惡性血液疾病均具有一定的療效[10-11]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，地西他濱的抗白血病的效果比之阿糖胞苷的效果較強(qiáng)，其半衰期時(shí)間一般在15～25 min，且由于該藥物某些機(jī)制經(jīng)由組蛋白乙酰化酶（HDAC1）的釋放后，可以有效減輕對(duì)人類(lèi)急性白血病P21WAF的抑制，進(jìn)而讓甲基化不需要P21WAFI催促劑，因此，HDAC、DCA抑制劑聯(lián)合能夠使染色質(zhì)改變?cè)黾蛹坝行б种茻o(wú)甲基化腫瘤基因的反應(yīng)[12]。較低濃度的地西他濱能夠?qū)⑷ゼ谆淖饔猛耆l(fā)揮，而較高濃度的地西他濱作用于細(xì)胞時(shí)，具有直接殺傷作用。CAG化療方案主要是由低劑量的阿糖胞苷、阿克拉霉素、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子組合而成，其常用于各種預(yù)后不良的急性髓系白血病的治療中，比如復(fù)發(fā)性白血病、繼發(fā)性白血病以及老年性白血病等，是一個(gè)將誘導(dǎo)分化、凋亡及化療結(jié)合為一體并發(fā)揮明顯協(xié)同效應(yīng)的方案。但是，由于老年患者身體的免疫系統(tǒng)功能、抵抗力下降，從而導(dǎo)致其耐藥性變差，且還具有發(fā)病慢、乏力等特征，伴隨著肝、腎等臟器疾病，從而使骨髓造血功能恢復(fù)較慢[13]。因此，若在方案中將劑量加大則容易使患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致死亡；但若將劑量調(diào)小，雖然可提升患者的耐受性，但不能保證較好的療效。該文研究結(jié)果顯示，對(duì)照組采用CAG方案化療的不良反應(yīng)發(fā)生率與之觀察組采用地西他濱+半量CAG方案進(jìn)行治療的不良反應(yīng)相比，對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），由此可以得出，觀察組不良反應(yīng)較少，患者可以耐受。

地西他濱不僅能夠有效促進(jìn)DNA去甲化作用，還具有促進(jìn)造血干細(xì)胞分化的作用，使血常規(guī)的變化情況得到有效改善，該文數(shù)據(jù)中對(duì)血常規(guī)的變化情況進(jìn)行觀察，對(duì)照組患者在治療后白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白分別為（4.25±0.13）×109/L、（81.34±2.17）g/L、（101.31±3.29）g/L，觀察組患者在治療后白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白分別為（5.67±0.81）×109/L、（94.61±3.47）g/L、（107.61±3.64）g/L，兩組比較，觀察組血常規(guī)的改善情況相比之對(duì)照組血常規(guī)的改善情況較優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在王旭萍等人[7]的研究結(jié)果中對(duì)照組患者在治療后白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白分別為(4.15±0.12)×109/L、(91.05±0.37)g/L、(80.15±2.19)g/L，觀察組患者在治療后白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白分別為 (5.68±0.25)×109/L、(105.19±0.58)g/L、(95.26± 3.58)g/L，該數(shù)據(jù)與該文數(shù)據(jù)相似。因此，說(shuō)明地西他濱藥物在很大程度上能夠有效改善患者的病情。

綜上所述，對(duì)骨髓增生異常綜合征患者使用地西他濱聯(lián)合半量CAG方案，能降低不良反應(yīng)，患者耐受好，又可增加療效，具有廣泛推廣的意義。

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Study on Curative Effect of Decitabine in Treatment of Myelodysplastic Syndrome

XU Xin-xin1,GUAN Zhong1,WANG Chao2
1.Department of Hematology,Zibo Central Hospital,Zibo,Shandong Province,255036 China；2.Department of Emergency,Zibo Central Hospital,Zibo,Shandong Province,255036 Chinae

Objective To observe the effect of decitabine in treatment of myelodysplastic syndrome.Methods 50 cases of patients with myelodysplastic syndrome admitted and treated in our hospital from January 2015 to January 2016 were selected and randomly divided into two groups with 25 cases in each,the control group adopted the CAG plan for treatment,while the observation group adopted the decitabline and half of CAG plan for treatment,and the treatment effect of the two groups was observed.Results After treatment, the total treatment effective rate in the observation group was better than that in the control group(72.00%vs 96.00%),and with statistical significance（P<0.05）.Conclusion The decitabine in treatment of myelodysplastic syndrome has a certain effect and function, which is worth great promotion and wide application in clinic.

Dectitabine;Myelodysplastic syndrome;Curative effect

R473

A doi 10.11966/j.issn.2095-994X.2017.03.03.01

2017-06-03；

2017-06-20

徐欣欣（1978-），女，山東煙臺(tái)人，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：血液病的診治。