原發性肝臟巨大神經內分泌癌伴肺轉移一例

周 戈，李培華

原發性肝臟巨大神經內分泌癌伴肺轉移一例

周 戈，李培華

肝臟腫瘤；神經內分泌癌；腫瘤轉移；誤診；原發性肝癌

原發性肝癌是臨床常見的肝臟巨大占位性病變，但肝臟巨大神經內分泌癌(NEC)較少見。NEC在惡性腫瘤所占比例較低，常發生于胃、腸、胰腺等部位，最易累及直腸[1]。肝臟是NEC最常見的轉移部位，但原發性肝臟神經內分泌癌(PHNEC)臨床罕見，其發病機制較為復雜，缺乏特異性影像學表現，術前難以做出準確診斷，易誤診誤治。我院近期收治PHNEC伴肺轉移1例，病初誤診為原發性肝癌，現分析報告如下。

1 病例資料

男，46歲。因右上腹悶脹2月余入院。2個月前無明顯誘因出現右上腹持續性悶脹，伴尿色偏黃，無惡心、嘔吐，無畏寒、發熱，無腹瀉，無皮膚瘙癢，無胸悶、咳嗽，無呼吸困難，曾就診外院，行肝臟CT檢查示肝內占位性病變，查血乙肝病毒表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒e抗體(HBeAb)及乙肝病毒c抗體(HBcAb)均陽性，考慮肝內占位性病變(肝癌可能性大)，為進一步診治到我院就診，門診以肝內占位性病變收入我科。查體：生命體征正常，面色晦暗，全身皮膚、鞏膜無黃染，無瘀斑、瘀點、出血點，未見肝掌、蜘蛛痣，淺表淋巴結未觸及；律齊，各瓣膜聽診區未聞及血管性雜音；腹平坦，未見腹壁靜脈曲張，無壓痛、反跳痛，肝肋下4 cm可觸及，質硬，邊緣不平，觸痛明顯，脾肋下未觸及。查血白細胞9.4×109/L，紅細胞4.23×1012/L，血紅蛋白121 g/L，血小板225×109/L；凝血酶原時間(PT)14.4 s；紅細胞沉降率81 mm/h；尿酸(UA)635.2 μmol/L，球蛋白(GLB)34.3 g/L，丙氨酸轉氨酶(ALT)52.2 U/L，天冬氨酸轉氨酶(AST)153.2 U/L，堿性磷酸酶(ALP)336.2 U/L，γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)219.9 U/L；HBsAg>500.00 ng/ml，HBeAb>32.00 PEIU/ml，HBcAb>60.00 PEIU/ml；乙肝病毒(HBV)1.36 PEIU/ml，丙肝病毒抗體、獲得性免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體均陰性；癌胚抗原(CEA)0.81 ng/ml，甲胎蛋白(AFP)469.96 ng/ml。攝X線胸片示：雙肺紋理增多，可見多發大小不等的圓形小結節，縱隔、肺門無異常，心影及膈肌無特殊，考慮轉移瘤。肝臟MRI平掃+增強掃描示：肝右葉巨大占位性病變，約11 cm×11 cm×17 cm大小，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，其內見分隔影；增強掃描腫塊呈不均勻、不明顯強化，考慮原發性肝癌(圖1)。心電圖示：竇性心動過緩。胸部CT示：雙肺彌漫大小不等的高密度結節影，肺門不大；縱隔無偏移，心影及大血管形態正常，縱隔內未見明顯腫塊及增大淋巴結；右側胸腔見弧形液體密度影；肝右葉見一巨大腫塊影，CT值約43 Hu，考慮肺多發轉移瘤、肝右葉原發性肝癌。胃、腸鏡及盆腔CT檢查未見明顯異常。遂在B超引導下行經皮肝右葉占位性病變穿刺術，術后病理報告：腫瘤細胞呈巢團狀分布、浸潤性生長，核大而深染，呈不規則狀，胞質嗜酸或空淡，間質纖維血管增生伴炎細胞浸潤(圖2)；免疫組織化學染色示：CK、Syn及CD56均(+)，Vim、CK8/18均(灶+)，TTF、CK19、CK7、CK20、AFP及Hep均(-)，Ki-67 80%(+)，CD34(血管+)，考慮NEC(G3)。明確診斷為PHNEC伴肺轉移(Ⅳ期)、慢性乙型肝炎，遂予EP方案化療4個周期，具體方法為每個周期的第1～4天靜脈滴注依托泊苷100 mg/d，第1～3天靜脈滴注順鉑30 mg/d，3周為一個療程，同時予奧美拉唑抑酸、甲氧氯普安及鹽酸托烷司止吐、奧氮平抑制遲發性嘔吐、還原型谷胱甘肽抗氧化、復合輔酶促進代謝、異甘草酸鎂降酶、恩替卡韋抗病毒、胸腺噴丁提高免疫力等對癥支持處理。化療結束后，患者右上腹脹痛完全緩解，精神、食欲明顯改善，體重增加，病情好轉出院。出院后繼續化療2個療程后復查胸腹部CT示：雙肺轉移瘤較前明顯縮小；肝右葉見一不規則腫塊影，符合肝NEC改變；上腹部MRI平掃+增強掃描示：腫塊較前明顯縮小，約6 cm ×5 cm×6 cm大小。患者癥狀好轉，繼續予EP方案化療，同步予肝右葉腫瘤姑息放療一個療程，劑量為6300 cGy/30 F，配合抑酸、保肝、降酶、提高免疫、抗病毒等治療。后多次復查胸腹部CT、MRI示：雙肺多發微小結節較前變化不大，肝內腫塊較前稍縮小，未見明顯肝外腫瘤及轉移瘤。隨訪27個月，患者一般狀況良好，無上腹部疼痛，無惡心、嘔吐，目前仍繼續隨訪。

圖1原發性肝臟巨大神經內分泌癌肝臟MRI平掃+增強掃描示：肝右葉巨大占位性病變，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，其內見分隔影；增強掃描可見腫塊呈不均勻、不明顯強化

圖2原發性肝臟巨大神經內分泌癌病理檢查示：腫瘤細胞呈巢團狀分布、浸潤性生長，核大而深染，呈不規則狀，胞質嗜酸或空淡，間質纖維血管增生伴炎細胞浸潤(HE×100)

2 討論

神經內分泌腫瘤(NENs)是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤。世界衛生組織根據核分裂象和Ki67指數將NENs分為神經內分泌瘤(NET，G1、G2)與NEC(G3)，其中PHNEC屬于上皮型NENs，多數學者認為其是起源于肝內毛細膽管上皮散在分布的神經內分泌細胞[2-7]。PHNEC臨床罕見，占NENs的0.3%[8]，臨床表現多為非特異性，若腫瘤較大時可出現上腹部不適、飽脹等癥狀。本例以右上腹悶脹就診，后證實為肝臟腫瘤引起的臨床癥狀。

PHNEC影像學表現各異，無特異性，以肝右葉腫瘤多見，形態多變，多表現為1～2個結節，少數為多個結節或融合為1個大結節。CT平掃呈低密度或等低密度影，其內部分見更低密度區；增強后呈“快進慢出”強化方式，動脈期表現為花環狀或斑片狀中高度強化，且強化不均勻[6]，門靜脈期呈向心性強化，延遲期表現為稍高密度影，與其他部位的NEC比較，其強化程度稍差，病灶內更低密度區及強化程度稍低區是腫瘤生長過程中組織退變、囊變及壞死出血所致。PHNEC較少侵犯周圍血管，門靜脈不受累。MRI可見腫瘤呈分葉狀，少數為不規則狀，邊界尚清楚，T1WI呈等低混雜信號或低信號，T2WI及彌散加權成像(DWI)呈等高信號及高混雜信號，且T2WI可見類“燈泡征”，其內部分見低信號分隔影；增強掃描與CT類似，腫塊呈不均勻不明顯強化，但腫塊邊緣及其內囊變、壞死區較CT更為顯著。本例MRI平掃+增強掃描示：肝右葉巨大占位性病變，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，其內見分隔影；增強掃描可見腫塊呈不均勻、不明顯強化。

原發性NEC術前診斷較困難，常規檢查手段如CT、MRI等影像學檢查均不能確診，且常用腫瘤標志物如AFP、CEA、癌抗原199等多為陰性，手術切除或穿刺組織病理學和免疫組織化學染色是明確診斷的主要方法。電子顯微鏡下見細胞質內特殊的神經內分泌顆粒，由于本院條件有限，故未作電鏡檢查。NEC的多種神經內分泌標記物陽性，包括嗜鉻粒素A(chro-mogran in, CgA)、突觸素(synaptophysln, Syn)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、神經細胞黏附分子(neural cell adhesio molecular, NCAM，又名CK18或CD56)、Leu 7(為神經內分泌細胞分化的主要特異性抗體)，以NSE、CgA和Syn最具診斷意義。Stridsberg等[9]研究表明，血清CgA可作為診斷NEC的敏感性指標，其敏感性為87%～100%，特異性為92%。本例免疫組織化學染色示CK、Syn及CD56均(+)，Vim、CK8/18均(灶+)，TTF、CK19、CK7、CK20、AFP及Hep均(-)。

手術切除是局限性NENs的首選治療方式，對于不能耐受手術或因腫瘤位置特殊等不宜行手術治療的患者可采取射頻消融或介入治療，亦可采用放療和化療。本例為腫瘤晚期，患者一般狀況欠佳，遂予化療+放療的治療方式。NENs對化療反應性較低，且低分化病灶對化療的敏感性優于高分化病灶，因此，對于低分化轉移灶(ki67≥10%)化療可作為一線治療，而對于高分化病灶則用于二線治療。轉移性PHNEC預后較差，治療困難。近年生長抑素類似物奧曲肽、蛋白酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼及西羅莫司抑制劑依維莫司在部分胰腺和胃腸NEC的治療中取得了較好療效，但對于PHNEC的治療效果有待進一步研究證實。EP化療方案是小細胞肺癌的標準治療方法，同時該方案也常用于肺外低分化NEC[10]，治療總有效率為53%～67%，但療效不持久，總生存期<16個月[11]。依托泊苷屬于鬼臼毒素藥物，能抑制拓撲異構酶Ⅱ，引起細胞DNA斷裂，從而發揮抗腫瘤作用。本例采取EP化療后肝內腫塊及肺轉移灶迅速縮小，臨床療效為部分緩解，給后續局部放療創造了有利條件。

PHNEC臨床誤診率高，分析本例誤診原因如下：①臨床表現、實驗室檢查缺乏特異性：本例因右上腹持續性悶脹就診，查血CEA正常，AFP升高明顯，且發病年齡與原發性肝癌高發人群相符，故誤診為原發性肝癌。②影像學改變缺乏特異性征象：本例影像學表現為肝右葉病變呈長T1、長T2信號，其內見短T1、等T2信號分隔影，增強掃描強化不明顯、不均勻，而此表現常見于原發性肝癌，致誤診。③診斷思維局限：臨床醫師接診此類患者易考慮常見病、多發病，加之實驗室檢查、影像學表現與肝內其他腫瘤相似，未仔細進行鑒別診斷，進而誤診。

提示臨床及影像學醫師應提高對PHNEC的認識，多查閱及學習相關資料及文獻，培養發散診斷思維，仔細鑒別診斷，接診肝內巨大占位性病變者，要考慮到PHNEC的可能，及時行相關醫技及病理檢查，以避免或減少誤診誤治。

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R735.7

B

1002-3429(2017)09-0016-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.007

2017-04-21 修回時間：2017-05-25)

363000 福建 漳州，解放軍175醫院醫學影像科(周戈)；363000 福建 漳州，龍海市第一醫院醫學影像科(李培華)