恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎的臨床研究

曹 孟，李 瑋，黃 浩

恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎的臨床研究

曹 孟，李 瑋，黃 浩

目的觀察恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)的臨床效果。方法選擇2010年2月—2012年3月我院收治的200例拉米夫定耐藥性CHB作為研究對象，均口服恩替卡韋1.0 mg/d，治療4年。觀察臨床療效、乙型肝炎病毒基因(HBV-DNA)轉陰率、病毒學反彈率、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)和乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)血清學轉換率及不良反應發生情況。結果本研究治療第24周時總有效率達88.0%，治療第48、96、144和200周時總有效率趨于平穩，直至治療結束。本組治療第8周HBV-DNA轉陰率為9.0%，后逐漸上升，于96周時上升至46.0%，200周時達60.0%；治療第8周時10例出現病毒學反彈，至治療結束時共56例出現病毒學反彈；治療第8周時2例出現HBeAg血清學轉換，至200周時共64例出現HBeAg血清學轉換；治療第144周時14例出現HBsAg血清學轉換，至200周時共24例出現HBsAg血清學轉換。本組出現不良反應46例(23.0%)，其中惡心18例，乏力14例，心動過速10例，尿白細胞陽性4例，予對癥治療后癥狀緩解。結論恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性CHB臨床效果顯著，安全性較高。

乙型肝炎，慢性；抗病毒藥；恩替卡韋；拉米夫定

慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B, CHB)為乙型肝炎病毒檢測陽性，臨床表現為四肢無力、惡心嘔吐、腹脹和肝臟部位疼痛等癥狀[1-3]。目前臨床治療CHB以抗病毒為主。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)有一定抑制作用，為治療CHB的常用藥物，臨床療效好，抗病毒性強，較少出現耐藥[4-9]。拉米夫定是核苷類似物，對病毒DNA鏈的組成和衍生具有一定的抑制作用，但易出現耐藥[10-11]。有研究顯示恩替卡韋較拉米夫定的抗病毒性強，耐藥發生率低，是拉米夫定耐藥的CHB抗HBV的最佳治療藥物[12-14]。本研究觀察恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性CHB的臨床療效，為臨床治療提供理論依據，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇我院2010年2月—2012年3月收治的200例拉米夫定耐藥性CHB作為研究對象，其中男124例，女76例；年齡18～45(32.31±10.41)歲；病程12～18(15.8±8.5)年；乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)陽性190例(95%)，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)陽性10例(5%)；均符合CHB的診斷標準[15]。本研究經醫院倫理委員會批準，且患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書。拉米夫定耐藥性評定標準：患者采用拉米夫定治療1～3年，乙型肝炎病毒基因(HBV-DNA)下降<2 copy/ml(或HBeAg表達陽性)，HBV-DNA>105 copy/ml(或HBeAg表達陰性，HBV-DNA>104 copy/ml)，丙氨酸轉氨酶(ALT)>40 U/L。排除標準：①并發其他嗜肝病毒感染(免疫缺陷病毒、丙型和丁型等)的肝炎、自身免疫性肝炎及肝癌等；②服用過其他抗病毒藥物；③妊娠期或哺乳期婦女。

1.2研究方法 所有患者均口服恩替卡韋1.0 mg/d，治療4年，治療過程中出現病毒性反彈的患者，則以拉米夫定+阿德福韋酯替換治療。通過治療能達到完全病毒學應答準則的患者則進行隨訪，隨訪時間以患者治療結束為標準。

1.3觀察指標和臨床療效評定 觀察治療第8、24、48、96、144及200周時HBV-DNA轉陰率、病毒學反彈率、HBeAg和HBsAg血清學轉換率及不良反應發生情況。臨床療效判定標準[16]：①顯效：臨床癥狀基本緩解，ALT和血清總膽紅素(TBil)水平降低，且低于正常值2倍，凝血酶原活動度(prothrombin activityprothrombin time activity, PTA)>75%；②有效：臨床癥狀好轉，ALT和TBil水平降低，且低于正常值1倍，60%

2 結果

2.1臨床效果分析 本研究治療第24周時總有效率達88.0%，治療第48、96、144和200周時總有效率趨于平穩，直至治療結束，見表1。

表1 采用恩替卡偉治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎200例臨床效果分析[例(%)]

2.2HBV-DNA轉陰率、病毒學反彈率、HBeAg和HBsAg血清學轉換率水平變化 本組治療第8周HBV-DNA轉陰率為9.0%，后逐漸上升，于96周時上升至46.0%，200周時到達高峰(60.0%)；治療第8周時10例出現病毒學反彈，隨之緩慢增加，至治療結束時共56例出現病毒學反彈；治療第8周時2例出現HBeAg血清學轉換，后逐漸上升，至200周時共64例出現HBeAg血清學轉換；治療第144周時14例出現HBsAg血清學轉換，至200周共24例出現換HBsAg血清學轉換，見表2。

表2 采用恩替卡偉治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎200例臨床效果[例(%)]

注：HBV-DNA指乙型肝炎病毒基因，HBeAg指乙型肝炎病毒e抗原，HBsAg指乙型肝炎病毒表面抗原

2.3不良反應發生情況 本研究出現不良反應46例(23.0%)，其中惡心18例，乏力14例，心動過速10例，尿白細胞陽性4例，予對癥治療后均癥狀緩解。

3 討論

目前臨床治療CHB主要以抗病毒為主，其中降低HBV-DNA水平是治療的關鍵步驟。恩替卡韋對HBV有一定的抑制作用，可促進HBV-DNA正鏈及前基因組mRNA反轉錄負鏈形成，抗病毒能力強，耐藥發生率低，臨床療效顯著[17-20]。恩替卡韋屬于2 '-脫氧鳥嘌呤碳環類似物，為抗HBV的一線藥物，通過啟動HBV多聚酶及形成前基因組mRNA反轉錄負鏈并轉錄合成HBV-DNA正鏈，從而抑制HBV聚合酶活性，進而降低HBV-DNA水平[21]。有研究報道，恩替卡韋對cDNA具有一定的抑制作用[22]。拉米夫定為胞嘧啶左旋核苷類似物，是第一個批準用于臨床治療HBV的核苷類似物，在CHB中的應用價值已被多項研究證實，但臨床易產生耐藥，且不良反應較明顯[23]。隨著拉米夫定長時間應用，有學者發現CHB患者體內病毒可進一步出現變異，且耐藥發生率亦明顯升高[24]，推測拉米夫定可短時間內在一定程度上抑制CHB發展，但無法根治病毒感染，一旦停藥可出現反彈及復發。相關研究表明，對拉米夫定產生耐藥的CHB患者可用恩替卡韋替代治療，并取得了較好的臨床效果[25]。

本研究顯示治療第24周時總有效率明顯上升，達88.0%，治療第48、96、144和200周時總有效率趨于平穩，直至治療結束，說明采用恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性CHB療效顯著，且隨時間的推移效果穩定，與相關研究結果一致[4]。本組治療第8周HBV-DNA轉陰率為9.0%，后逐漸上升，于96周時上升至46.0%，200周時到達高峰(60.0%)，與李雪芬等[26]研究結果不符，可能與HBV-DNA檢出率較低，進而造成HBV-DNA轉陰率低有關。本組治療第8周時2例出現HBeAg血清學轉換，后逐漸上升，至200周時共64例出現HBeAg血清學轉換；治療第144周時14例出現HBsAg血清學轉換，至200周共24例出現HBsAg血清學轉換，說明采用恩替卡韋可有效治療拉米夫定耐藥性CHB。

本文研究顯示，治療第8周時10例出現病毒學反彈，隨之緩慢增加，至治療結束時共56例出現病毒學反彈，可能與拉米夫定和恩替卡韋藥物替換使用有關[27-28]。本研究出現不良反應46例(23.0%)，其中惡心18例，乏力14例，心動過速10例，尿白細胞陽性4例，但予對癥治療后癥狀均緩解，說明采用恩替卡韋替換拉米夫定的安全性高，與王翔等[29]結果一致。

綜上所述，恩替卡韋治療拉米夫定耐藥性CHB安全性高，療效顯著，但本研究樣本量小，尚需進一步大樣本臨床研究證實。

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Clinical Study of Entecavir in Treatment of Lamivudine-resistant Chronic Hepatitis B

CAO Meng， LI Wei， HUANG Hao

(Department of Infectious Diseases, the First People's Hospital of Yibin City, Yibin, Sichuan 644000, China)

ObjectiveTo observe clinical effects of Entecavir in treatment of Lamivudine-resistant chronic hepatitis B (CHB).MethodsA total of 200 patients with Lamivudine-resistant CHB admitted during February 2010 and March 2012 were treated with 1.0 mg/d Entecavir orally for 4 years. Clinical efficacy, negative rate of hepatitis B virus- deoxyribonucleic acid (HBV-DNA), rebound rate of virology, seroconversion rates of hepatitis B virus e antigen (HBeAg) and hepatitis B virus S antigen (HBsAg) and incidence rate of adverse reactions were observed.ResultsThe total effective rate was 88.0% in the 24thweeks of treatment, and the total effective rates were stable in the 48th, 96th, 144thand 200thweeks of treatments until the end of treatment. HBV-DNA negative rate was 9.0% in the 8thweek of treatment, and then the rate was gradually increased to 46.0% in the 96thweeks of treatment, and the rate was 60.0% in the 200thweeks of treatment. In the 8thweek of treatment, 10 patients had virology rebound, and 56 patients had virology rebound at the end of treatment. In the 8thweek of treatment, 2 patients had HBeAg seroconversion, and 64 patients had HBeAg seroconversion in the 200thweeks of treatment. In the 144thweeks of treatment, 14 patients had HBsAg seroconversion, and 24 patients had HBsAg seroconversion in the 200thweeks of treatment. Adverse reactions were found in 46 patients (23.0%), who included 18 patients with nausea, 14 patients with fatigue, 10 patients with tachycardia and 4 patients with positive white blood cell in urine, and symptoms were relieved after symptomatic treatment.ConclusionEntecavir in treatment of Lamivudine-resistant chronic hepatitis B can achieve good effect and safety.

Hepatitis B, chronic; Antiviral agents; Entecavir; Lamivudine

R512.62

A

1002-3429(2017)09-0081-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.029

2017-06-02 修回時間：2017-07-06)

四川省醫學會科研課題(SHD14-19)

644000 四川 宜賓，宜賓市第一人民醫院感染科