N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工藝

金德龍，張雪梅，劉 煥，鄭云馨，周 靜

(徐州工業職業技術學院化學工程學院，江蘇 徐州 221140)

N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工藝

金德龍，張雪梅，劉 煥，鄭云馨，周 靜

(徐州工業職業技術學院化學工程學院，江蘇徐州221140)

報道了N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工藝，以無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯為原料，在冰醋酸介質中發生親核取代反應，生成N-叔丁氧羰基哌嗪。討論了反應物配比，反應溫度和反應時間與收率的關系。確定了最佳反應條件：無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:1.0，反應溫度為0～5℃，反應時間為8h，收率達64.71%。通過IR對產物進行了結構確證。

哌嗪；N-叔丁氧羰基哌嗪；親核取代反應

N-叔丁氧羰基哌嗪是一種重要的醫藥中間體，用于合成許多具有生物活性的化合物，目前文獻化合物有：1、3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙酸[1]，該化合物是抗瘧藥哌喹的體內代謝物，同樣具有抗虐活性，它的合成為以4-哌喹基喹啉為母核的衍生物的合成，以及新型抗瘧藥的研發提供了依據。2、哌嗪甲酰胺類化合物[2]，這類化合物中有許多也具有良好的生物活性，如N-噻二唑基哌嗪是脂肪酰胺水解酶抑制劑，2-吲哚基芳基哌嗪類具有良好的降壓活性。3、1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪[3]，是構建新型咪唑類化合物的重要的分子模塊。此外，N-叔丁氧羰基哌嗪也用于合成新型抗抑郁藥維拉佐酮[4]的重要中間體5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯或5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。

關于N-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法，文獻[5]中報道的已有很多，這些合成方法中，都采用無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯為原料，在有機溶劑中發生親核取代反應，反應收率一般在50%～80%之間。加入酸作催化劑，可以加快反應的進行；加入適當的堿做縛酸劑，中和反應生成的酸，也可以加快反應的進行。反應方程式如下：

圖1 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成

文獻報道的工藝中，可以分為2種類型。一種合成工藝[1，6-8]，不加酸或堿，反應在中性條件下進行，先低溫滴加二碳酸二叔丁酯的溶液，再室溫反應20hr左右，收率50%～70%；另一種工藝[5，9]，以三乙胺或氫氧化鈉做縛酸劑，反應在堿性條件下進行，先低溫滴加，再室溫反應10h左右，收率78%～88%。N-叔丁氧羰基哌嗪在酸性條件下的合成工藝，目前還未見有文獻報道。全紅梅[10]報道了六水哌嗪在冰醋酸介質中與酰氯發生反應，生成N-單酰基哌嗪衍生物的工藝，收率達76%～88%。參考該文獻，本文以冰醋酸為介質，由無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯為原料，生成N-叔丁氧羰基哌嗪，探索了目標化合物在酸性條件下的新合成工藝，并對合成工藝中的原料配比，反應溫度，反應時間與收率的關系進行了研究。

1 實驗部分

1.1 實驗儀器和試劑

儀器：IRAffnitg-1型傅利葉變換紅外光譜儀(島津)，LP3001A電子天平(常熟市百靈天平儀器有限公司)，R206D旋轉蒸發儀(上海申生科技有限公司)，ZF-20D暗箱三用紫外分析儀(上海越眾儀器設備有限公司)，薄層層析硅膠板(GF-254，浙江省臺州市路橋四甲生化塑料廠)。

試劑：無水哌嗪(上海泰坦科技試劑股份有限公司)，二碳酸二叔丁酯(阿達瑪斯試劑有限公司)，N-Boc-哌嗪標準品(上海卓銳化工有限公司)，冰醋酸，無水乙醇，乙酸乙酯，均為市售分析純或化學純試劑。

1.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成

稱取無水哌嗪10.0g(116mmol),量取無水乙醇60mL，投入250mL三口瓶中，攪拌，待無水哌嗪全溶后，緩慢加入冰醋酸30mL，攪拌30min。降溫至0～5℃，緩慢滴加二碳酸二叔丁酯25.5g(116mmol)和無水乙醇30mL的溶液，滴加完畢，在0～5℃反應8h。

過濾，濾液減壓濃縮。向濃縮物中加水100mL，用40%的NaOH溶液調pH值至10～11。乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有機相，飽和食鹽水洗，水洗，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，冷凍濃縮物，結晶，得產品14,3g，收率64.71%。

IR(KBr):3350,2983,1699,1455,1366。

圖2 N-叔丁氧羰基哌嗪的紅外譜圖

2 結果與討論

2.1 原料配比對收率的影響

該反應的目標是通過親核取代反應在哌嗪的單端氨基上引入叔丁氧羰基保護基，由于哌嗪的分子中有兩個仲氨反應位點，在生成一取代物的同時，也會生成二取代產物，反應的關鍵是控制雙取代物1,4-二叔丁氧羰基哌嗪的生成。這需要控制二碳酸二叔丁酯的用量，已有文獻在中性或堿性條件下反應時，采取的措施是將二碳酸二叔丁酯用溶劑稀釋后，在冰浴條件下邊攪拌邊緩慢滴加，控制無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的摩爾比≥2:1。

當反應在冰醋酸介質中進行時，由于冰醋酸部分解離生成的質子，與哌嗪分子中的氨基結合，降低了氨基的反應活性，提高了反應的選擇性，可以降低生成雙取代物的可能性。因此，可以提高二碳酸二叔丁酯的用量，以期提高無水哌嗪的利用率。

固定冰醋酸的用量，每摩爾無水哌嗪用冰醋酸258.62mL，反應溫度0～5℃，反應時間8小時。考察不同原料配比(無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的摩爾比)條件下，產物的收率情況。

表1 原料配比與收率的關系

從實驗數據可以看出，原料配比對收率的影響比較大。當無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的配比小于1時，隨著二碳酸二叔丁酯用量的增加，產物的收率是增加的，生成二取代物的機率較小；當無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的配比大于1時，隨著二碳酸二叔丁酯用量的增加，產物的收率反而下降，這是因為，此時生成二取代物的機率增大了，導致收率下降。因此，當無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:1.0時，反應收率較高。

2.2 反應溫度對收率的影響

考察目標化合物N-叔丁氧羰基哌嗪的穩定性可知，它在堿性條件下較穩定，對酸較敏感，易酸解脫去叔丁氧羰基保護基，文獻報道在中性或堿性條件下的反應溫度均為室溫。

此外，該反應是一個放熱反應，隨著反應的進行，體系的溫度會不斷升高。因此推測，酸性條件下，適宜的反應溫度應該低于室溫。固定原料配比為1:1，0～5℃滴加后，在不同的低溫條件下，繼續反應8h，得到不同的收率如下。

表2 反應溫度與收率的關系

上述數據可以看出，反應在低溫下進行收率較高，溫度高于10℃后，收率開始下降，當反應溫度高于15℃后，收率下降明顯。這是由于溫度的升高，副反應增加，同時，產物在酸性條件下可能會脫去叔丁氧羰基保護基，二者都會導致收率降低。因此，滴加完畢后，反應的溫度應該控制在0～5℃較好。

2.3 反應時間對收率的影響

文獻中滴加二碳酸二叔丁酯后，中性條件下，反應時間均在20hr左右；堿性條件下，反應速度加快，反應時間縮短到10hr左右。酸性條件也可以加快反應速度，由此推測，反應時間應該縮短。固定原料配比1:1，反應溫度0～5℃，考察不同反應時間的收率情況。

表3 反應時間與收率的關系

以上數據可以看出，隨著反應時間的增加，反應收率不斷提高；當反應時間達到8h，收率為64.71%，繼續延長反應時間，收率已不再增加。因此，反應時間8h為宜。

3 結論

探討了N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工藝，該合成工藝以無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯為原料，以冰醋酸為介質，通過親核取代反應完成。合成的工藝條件為：無水哌嗪與二碳酸二叔丁酯的摩爾比是1:1.0，反應溫度為0～5℃，反應時間8h，反應收率為64.71%。該工藝避免了二氯甲烷等有機溶劑的使用，提高了無水哌嗪的利用率，操作簡潔，適宜工業化生產。

[1] 王 濤,吳愛芝,陳傳兵,等.抗虐活性化合物3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙酸的合成與結構鑒定[J].中國新藥雜志, 2010,19(24):2328-2330.

[2] 蔣達洪,范 芳.保護基策略法合成哌嗪甲酰胺衍生物[J].精細化工中間體, 2010,40(5):43-46.

[3] 郭力民.1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪的合成研究[J].化學與生物工程,2010,27(2):23-25.

[4] 周 露.維拉佐酮關鍵中間體合成研究進展[J].浙江化工,2016,47(8): 9-11,29.

[5] 封 靜.抗抑郁藥維拉佐酮中間體的合成[D].上海:華東理工大學，2010.

[6] Faust A,Waschkau B, Waldeck J,et al. Synthesis and evaluation of a novel fluorescent photoprobe for imaging matrix metalloproteinases[J].Bi-oconjugate Chem. 2008, 19 (5): 1001-1008.

[7] 龍飛飛,李錚錚,施海風,等.1-Boc-3,3-二甲基哌嗪的合成工藝改進[J].精細化工中間體, 2014,44(1): 22-24.

[8] 汪程遠,王元忠,譚月晗,等.鹽酸蘭地洛爾的合成工藝研究[J].中國藥房，2015,26(13):1773-1775.

[9] 謝 栒,周 平,姚晉榮,等.叔丁氧羰基單端基保護己二胺的合成[J].合成化學, 2003,11(5):406-408,452.

[10] 全紅梅,全哲山,元美花.N-甲酰基哌嗪衍生物的合成[J].延邊大學學報,自然科學版,2000,26(3):194-195.

(本文文獻格式：金德龍，張雪梅，劉煥，等.N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工藝[J].山東化工，2017，46(16)：38-39，43.)

A Novel Synthetic Process of Tert-butyl Piperazine-1-carboxylate

Jin Delong,Zhang Xuemei,Liu Huan,Zheng Yunxin,Zhou Jing

(School of Chemical Engineering, Xuzhou College of Industrial Technology, Xuzhou 221140,China)

A novel synthetic process of tert-butyl piperazine-1-carboxylate by nucleophilic substitution reaction of piperazine in acetic acid with Di-tert-butyl dicarbonate was reported and the effects of the ratio of reactants, reaction temperature and the reaction time on the product yield were investigated. The results show that the optimum conditions are as following: n(piperazine):n(di-tert-butyl dicarboxylate)=1:1.0,the reaction temperature is at 0～5℃,the reaction time is 8hr.The yield was 64.71% under optimum conditions. Its structure was determined by IR.

piperazine;tert-butyl piperazine-1-carboxylate; nucleophilic substitution reaction

O622.6

：A

：1008-021X(2017)16-0038-02

2017-06-08

江蘇省大學生實踐創新計劃訓練項目(201613107011Y)

通訊聯系人：張雪梅(1968—)，女，江蘇銅山人，碩士，研究方向為化學原料藥及其中間體的合成。