中醫藥調節肝硬化腸道微生態研究進展

劉業方+李鈺+王小莉+王建+吳文軍+郭尹玲

摘要：肝硬化是臨床常見的慢性進行性疾病，也是慢性肝病發展的終末階段。腸道菌群是目前研究的熱點，腸道菌群的失調引起的各種因素的發生改變可能促進或加重肝硬化，引起腸源性內毒素血癥，導致自發性腹膜炎、肝性腦病等并發癥出現。中醫藥能夠有效的改善肝硬化腸道菌群的失調，目前對調節腸道微生態治療肝硬化的文獻較少，缺乏系統性的總結，筆者就目前研究現狀做單味中藥、中藥復方治療肝硬化微生態進行綜述。

關鍵詞：肝硬化；腸道微生態；中醫藥

中圖分類號：R256.49文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2017）09-0076-03

【Abstract】Cirrhosis is a common chronic progressive disease， and also the end stage of the development of chronic liver disease. Intestinal flora is the hot spots of current study. The changes of various factors caused by intestinal flora imbalance may promote or aggravate cirrhosis， thus causing intestinal endotoxemia， leading to spontaneous peritonitis and hepatic encephalopathy and other concurrent diseases. Traditional Chinese medicine can effectively improve the intestinal flora imbalance of cirrhosis， but the current literature of intestinal microecological treatment of cirrhosis is less and lack of systematic summary. The author makes a summary of the current intestinal microecological treatment of cirrhosis by studying single herb and compound treatment of traditional Chinese medicine.

【Key words】cirrhosis， intestinal microecology， traditional Chinese medicine

在人體腸道中存在著被稱為“腸道微生態系統”的一個巨大微生物群。在人體處于異常狀態時，腸道菌群會出現變化，即“腸道微生態失調或菌群失調”，它是由微生物本身、宿主及宿主外環境等多種因素綜合作用形成的[1]。

我國是HBV感染的高流行區，我國現有慢性 HBV感染者仍多達9300 萬人，其中約2000-3000萬為仍需治療的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB），100萬已發展為肝硬化，30萬已進展成原發性肝細胞癌[2-4]。腸道和肝臟有共同的胚胎起源即前腸，在解剖學與生物學功能上，兩個器官通過門靜脈相互關聯，門靜脈中有來自腸道的一系列細菌產物食物抗原及環境毒素等。基于此，1998年Marshall提出“腸-肝軸”概念，即腸道遭受打擊后，一方面腸屏障功能受損，腸道內細菌和內毒素大量進入門靜脈系統；另一方面，肝臟內的巨噬細胞（枯否細胞）等被這些內毒素激活，釋放一系列炎性因子，各種細胞因子炎癥介質之間相互作用，進一步造成肝、腸道黏膜及遠隔器官損傷。

此外，腸道細菌過度生長（SIBO）、腸道通透性增加、管腔因素促使腸道屏障功能發生改變等因素均可能促進或加重肝硬化，引起腸源性內毒素血癥，導致自發性腹膜炎、肝性腦病等并發癥出現[5-6]。大量實驗研究表明肝病的發生發展與人體腸道微生態的變化密切相關腸道菌群失調是其發生和發展的重要機制之一[7]。宏基組研究揭示了隨著肝病嚴重程度的變化會出現齒雙歧桿菌等數量增加，發酵乳桿菌等數量減少以及毒力基因的多樣性指數上升等規律[8-9]，Baure等[10]報道肝硬化患者內毒素血癥與腸道微生態失衡及腸道革蘭陰性兼性厭氧菌過度生長有密切的關系。Sztrymf等[11]研究發現，伴有較高腸道細菌易位率的肝硬化大鼠，其肝肺綜合征發生率也高。肝硬化患者的腸-肝屏障受損后，腸道內菌群失調時，可加劇肝功能障礙、門脈高壓癥、肝性腦病和肝腎綜合征的發生，從而影響肝硬化預后[12]。因此，有效改善慢性肝病患者腸道微生態狀況，進一步揭示其發生、發展的規律和機制，探索適當的干預手段和治療措施顯得尤為中藥。

1西醫治療肝硬化微生態

近年來的研究結果顯示，恢復腸道菌群平衡以及維持腸道屏障的功能對于慢性肝臟疾病的治療具有重大意義。腸道菌群失調與肝損傷兩者之間存在著密切的聯系，恢復腸道菌群平調，維持腸道屏障的完整性，抑制產生內毒素的數量等異常，對于肝硬化的治療具有重要意義。因此，腸道微生態調節治療可作為肝硬化患者綜合治療中不可或缺的一個方面。微生態制劑是調節菌群有效藥物，目前臨床最常用的益生菌是乳酸菌，包括乳酸桿菌、腸球菌和雙歧桿菌等[13-14]，其中乳酸桿菌是成人和兒童中研究最為廣泛的益生菌微生物[15-16]。在調節菌群的同時，亦可以減輕肝硬變時細胞損傷及細胞器變形程度，改善肝硬化患者的癥狀，同時對于肝硬化的并發有一定的防治作用[17-18]。此外，除微生態制劑外乳果糖可促進雙歧桿菌和乳桿菌增殖，改善腸道營養環境，降低炎癥因子，改善肝功能[19]。

2中醫藥治療肝硬化微生態

中醫藥治療肝病有著系統的中醫理論基礎和大量寶貴的臨床經驗。在祖國醫學中，慢性肝病可籠統歸屬“黃疸”、“脅痛”、“痞滿”等范疇。《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。《醫學入門·臟腑》曰：“心與膽相通，肝與大腸相通，脾與小腸相通……此合一之妙也。”故中醫肝與脾、肝與大腸的關系都非常密切。大量文獻表明糾正肝硬化的微生態問題多以此方面為主。endprint

有研究顯示大黃能夠提高腸道有益菌數量、降低有害菌數量及降低血清炎癥細胞因子水平等糾正肝硬化患者腸道菌群[20-21]。腸微生態是目前研究的熱點，肝硬化作為一種嚴重的疾病，有效的單味中藥及中藥提取物對肝硬化腸道菌群的研究較少，需要進一步的基礎及臨床研究開展。

姜春燕等[22]運用中藥復方通腑顆粒（厚樸、大黃、木香、陳皮、黃芪、當歸等）口服治療肝硬化失代償期腸道菌群失調患者發現，能夠有改善腸黏膜屏障功能、降低血漿內毒素水平的作用，該方以清熱解毒、舒肝理氣、補氣養血為主要功效。賈德興等[23]利用芪黃口服液（熟大黃、黃芪、木香等）治療肝硬化腸道菌群紊亂患者發現，該方能改善腸道菌群比例，顯著降低血漿內毒素水平等。范才波等[24]通過觀察柴芪承氣湯（柴胡、黃芪、當歸、黨參、白術、丹參、大黃、枳實、厚樸等）對肝硬化患者腸屏障功能障礙的影響中發現，其能改善腸黏膜血供，降低腸黏膜通透性，改善腸屏障功能等，該方具有健運脾氣的功效[24]。許維丹等[25]通過觀察扶脾調肝湯（柴胡、當歸、枳實、白芍、白術、砂仁、黃芪、山藥、茯苓、神曲等）配合針灸天樞穴對肝硬化患者腸道微生態的干預作用研究中，得出治療組腹脹、腹瀉、腹部不適癥狀明顯改善，血漿內毒素水平下降，乳酸桿菌、雙歧桿菌數量明顯升高，該方具有健脾助運、調肝理血功效。肝脾舒（虎杖、生白術、枳實、當歸、廣郁金等）對肝硬化大鼠血漿內毒素有調節作用，該方具有清肝實脾的功效[26]。復方金三莪（郁金、三棱、莪術等）有明顯的抗肝硬化療效，同時阻止了腸通透性的增加，減少了腸源性內毒素血癥的發生，該方具有破血化瘀、軟堅散結、行氣通絡的功效[27]。香連平胃散（陳皮、厚樸、蒼術、木香、黃連、甘草等）可降低所觀察肝硬化小腸細菌過度生長患者的小腸細菌，防止二重感染加重肝臟負擔，該方具有燥濕健脾，和胃行氣，清熱解毒的功效[28]。由大黃、金銀花、丹參等組成的解毒灌腸液（大黃、金銀花、蒲公英、丹參、赤芍、白頭翁、枳實、厚樸等）對肝硬化家兔內毒素血癥有顯著的保護作用，該方具有清熱解毒、通里攻下、活血化瘀等[29]。正肝湯（太子參、生黃芪、白術、茯苓、當歸、丹參、赤白芍、柴胡、鱉甲等）能顯著減輕肝硬化大鼠肝臟中的膠原沉積以及腸黏膜損傷，改善內毒素血癥以及腸道細菌移位，該方具有補氣健脾，養血活血，活血化瘀的功效[30]。

綜上所述，腸道菌群與肝硬化有著重要關系。腸道菌群失調與肝硬化發生發展兩者之間存在著密切聯系，維持腸道屏障的完整性，抑制產生內毒素的數量等對于肝硬化的治療具有重要意義。目前已經證實中醫藥在腸道微生態調節治療有必要作為肝硬化患者綜合治療中不可或缺的一個方面。但腸道菌群與肝硬化相互作用機制尚不確切。發揮中草藥的優勢糾正失調的菌群結構，預防腸道菌群失調的相關疾病的發生，將為臨床上診療提供新的思路。

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