中藥活性成分治療甲狀腺乳頭狀癌的研究進展

華杰+范源

摘要：甲狀腺癌是內分泌系統常見的惡性腫瘤，其發病率高且復發率較高，導致甲狀腺癌死亡率的增加。甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺癌中發病率最高的腫瘤，是近幾年研究最多的甲狀腺疾病，傳統治療手段有手術治療、術后化療和TSH抑制治療，但存在術后并發癥多、化療療效欠佳和西藥毒副反應大等風險。近年來研究發現中藥活性成分可以通過細胞信號通路在抑制甲狀腺乳頭狀癌方面有一定效果。本文就研究較多的中藥活性成分治療甲狀腺乳頭狀癌進行綜述，以期為臨床治療提供一定的參考。

關鍵詞：甲狀腺乳頭狀癌；中藥活性成分；信號通路

中圖分類號：R736.1文獻標志碼：A文章編號：1007-2349（2017）09-0079-04

甲狀腺癌為頭頸部常見的惡性腫瘤，占頭頸部惡性腫瘤的5.11%[1]。研究表明，約95%甲狀腺癌來源于甲狀腺濾泡上皮細胞，包括甲狀腺乳頭狀癌（PTC）、甲狀腺濾泡狀癌（FTC）、甲狀腺低分化癌（PDTC）和甲狀腺未分化癌（ATC）；還有一小部分甲狀腺癌來源于甲狀腺濾泡旁C細胞，稱為甲狀腺髓樣癌（MTC）。

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是甲狀腺癌中最為常見的，約占所有類型甲狀腺癌的70%-80%[2]。有關調查表明 PTC的患病率在近年來以平均每年近4%的速度增長[3]。國內外研究提示新增甲狀腺癌患者大多數為PTC，是甲狀腺癌發病率增加的主要原因[4]。PTC現已成為女性新發惡性腫瘤7大病因之一[5]，并且幾乎所有兒童甲狀腺癌均屬于甲狀腺乳頭狀癌（PTC）。研究表明，PTC術后頸部淋巴結轉移率高達5.4%-13%[6]。因此，進一步加強對甲狀腺乳頭狀癌的研究，積極開展甲狀腺乳頭狀癌防治是目前醫藥界面臨的一項迫切任務。

在甲狀腺乳頭狀癌的發病過程中，某些基因發生易位或發生突變，通過激活相關信號通路而導致細胞增殖或凋亡的異常，導致癌變的發生。常見的基因突變包括BRAF、RET、RAS、PTEN等，基因易位如RET/PTC等，各種通路基因的轉錄或蛋白表達的異常，都與某些信號通路的調控有關，信號通路的激活誘發細胞突變，從而導致細胞增殖、凋亡的異常，引起癌變的發生[7]。甲狀腺乳頭狀癌發病主要與MAPK、PI3K/AKT、NF-κB、Notch-1等信號通路的激活有關。

中醫藥防治甲狀腺乳頭狀癌有悠久的歷史，積累了大量寶貴經驗。現代藥理學研究表明，中藥活性成分有明顯抗甲狀腺乳頭狀癌的作用，具有溫和持久、副作用小、可長期使用、多靶點、多途徑、整體調節的綜合作用特點，有著西藥不可替代的優勢。這些中藥活性成分通過調控通路基因和蛋白的表達，來抑制癌變細胞的增殖、促進癌變細胞的凋亡。本文就研究較多的中藥活性成分治療甲狀腺乳頭狀癌進行綜述，以期為開發新的治療藥物提供一定的參考。

1鞣質（酚酸）類

根據化學結構，鞣質可分為三大類：可水解鞣質、縮合鞣質、復合鞣質。現有研究表明廣泛存在于中藥中的縮合鞣質具有抗氧化、抗腫瘤、抗HIV、抑制微生物等多種藥理活性[8]，同樣有研究表明可水解鞣質具有抗氧化、抗腫瘤、抗病毒、抑菌、抗脂質過氧化等藥理作用，它們是許多常用中藥的藥效物質基礎[9]。

劉曉輝等研究發現[10]，用不同濃度的EGCG處理人甲狀腺乳頭狀癌K1細胞，MTT法和流式細胞術檢測EGCG誘導K1細胞凋亡呈濃度依賴性；免疫組化結果顯示EGCG顯著抑制抗凋亡基因Survivin在K1細胞中的表達，提示EGCG抑制人甲狀腺乳頭狀癌K1細胞增殖、誘導其凋亡的主要機制可能是抑制抗凋亡基因Survivin的表達，相關研究表明，Survivin基因與PI3K/AKT、NF-κB信號通路有關，提示EGCG抑制人甲狀腺乳頭狀癌K1細胞增殖可能是通過PI3K/AKT、NF-κB信號通路來實現的。

董成龍等研究發現[11]，用不同濃度白藜蘆醇處理人甲狀腺乳頭狀癌IHH4細胞，采用CCK-8法檢測出白藜蘆醇可呈時間和濃度依賴性抑制IHH4細胞；細胞免疫熒光和Western blot顯示，隨著白藜蘆醇濃度和時間的增加，cleaved caspase-3蛋白的表達明顯增加；流式Annexin V-FITC/PI雙染檢測顯示白藜蘆醇呈濃度依賴性誘導IHH4細胞凋亡，白藜蘆醇可引起細胞S期阻滯。實驗結果提示白藜蘆醇阻滯細胞于S期，可能是抑制IHH4細胞增殖、促使其凋亡的原因之一，其作用機制尚不明確，可能與細胞內PI3K/AKT凋亡相關通路有關。

姜黃素是從植物姜黃中提取出來的一種天然的多酚，為姜黃的主要成分。嚴梅娣等[12]研究姜黃素對人甲狀腺癌SW579細胞后發現，用不同濃度姜黃素處理SW579細胞，MTT法和流式細胞術檢測結果顯示姜黃素可呈濃度依耐性增加SW579細胞凋亡率；Western blot檢測顯示姜黃素可下調SW579細胞周期蛋白CyclinBl，同時抗凋亡蛋白Bcl-xl表達下調，而姜黃素對P21和Bad的表達無影響。實驗結果提示姜黃素可通過影響SW579細胞的細胞周期和誘導細胞凋亡來抑制SW579細胞的增殖。施丹麗等[13]研究發現，用不同濃度的姜黃素處理甲狀腺癌SW579細胞，流式細胞術結果顯示姜黃素可呈劑量、時間依賴性讓SW579細胞生長周期停在G1期；RT-PCR方法檢測結果顯示SW579細胞的CD147 mRNA表達水平均顯著下調，而p21 mRNA表達水平均顯著上調，實驗結果提示姜黃素能有效抑制SW579細胞的生長，并且可能通過下調CD147的表達抑制腫瘤細胞的遷移。張莉等[14]研究發現，用不同濃度姜黃素處理人甲狀腺乳頭狀癌K1細胞或原代甲狀腺正常細胞，Hoechest/PI雙染結果顯示高劑量的姜黃素對K1細胞殺傷強度高于正常甲狀腺細胞，提示姜黃素具有K1細胞殺傷特異性；Western blot檢測結果顯示抗凋亡蛋白Bcl-2的表達下降；姜黃素可顯著抑制K1細胞的生長并誘導K1細胞凋亡，為甲狀腺乳頭狀癌的治療提供一定依據。Zhang等[15-16]研究發現，用不同濃度姜黃素處理人甲狀腺乳頭狀癌K1細胞，Hoechest/PI雙染結果顯示姜黃素可呈濃度依賴性抑制K1細胞的增殖和誘導細胞的凋亡，Western blot檢測結果顯示姜黃素可上調E-cadherin和下調基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達，從而抑制甲狀腺乳頭狀癌K1細胞的轉移，提示姜黃素是治療甲狀腺乳頭狀癌的有效活性成分。Tan等[17]研究姜黃素對甲狀腺乳頭狀癌細胞K1遷移的影響，姜黃素下調缺氧誘導的活性氧（ROS），顯著降低缺氧誘導因子1α（HIF-1α）的mRNA和蛋白表達水平，同時姜黃素也減小HIF-1α的低氧反應元件（HRE）的DNA結合能力和增強E-鈣粘蛋白的表達，抑制金屬蛋白酶-9（MMP-9）的酶活性，從而在缺氧條件下削弱K1細胞的遷移。Gao等[18]研究姜黃素抑制人甲狀腺乳頭狀癌BCPAP細胞轉移的機制，研究表明姜黃素通過下調TGF-β1信號通路來抑制誘導上皮-間質轉化（EMT），從而抑制人甲狀腺乳頭狀癌BCPAP細胞轉移，其中TGF-β1基因誘導上皮-間質轉化（EMT）與MAPK、PI3K/AKT、NF-κB信號通路有關。endprint

2黃酮類

房濤等[19]探討金蓮花總黃酮對人甲狀腺乳頭癌K1細胞的作用。金蓮花總黃酮可呈濃度、時間依賴性抑制K1細胞的生長增殖；Western blot及QPCR結果顯示金蓮花總黃酮可呈濃度依賴性下調K1細胞中三葉因子3（TFF3）蛋白及mKNA水平，實驗結果提示TFF3 與甲狀腺乳頭癌細胞增殖關系密切，但不能確定TFF3表達下降是導致細胞增殖受到抑制的主要原因。

王傳疆等[20]研究發現，Transwell結果表明白楊素可呈濃度依賴性抑制甲狀腺癌SW579細胞增殖和侵襲，Western blot檢測結果表明白楊素處理后的細胞E-cadherin表達增高，N-cadherin表達降低，表明白楊素能夠通過EMT（上皮細胞向間質細胞的轉變）抑制SW579細胞侵襲。

芹菜素來源于傘形科植物旱芹葉，此外廣泛存在于多種水果、蔬菜、豆類和茶葉中。孫震等[21]研究發現，用不同濃度芹菜素處理人乳頭狀甲狀腺癌BCPAP細胞，流式細胞儀檢測結果顯示芹菜素使BCPAP細胞生長停滯在G2/M期并誘導細胞凋亡；Western blot檢測結果表明BCPAP細胞中與細胞周期有關的蛋白Cdc25的表達隨藥物濃度升高，而其與PI3K/AKT信號通路中的CDK1活性有關；實驗結果提示芹菜素可能是通過影響細胞周期來抑制細胞增殖并誘導細胞凋亡。Cheng等[22]研究芹菜素對人甲狀腺乳頭狀癌BCPAP細胞的抗腫瘤實驗表明，芹菜素處理的BCPAP細胞，通過自噬基因Beclin1積累，LC3蛋白的轉化，p62的降解以及相對于對照組的酸性小泡的細胞器（AVOS）的顯著形成增加可以判斷BCPAP細胞自噬被誘導，芹菜素通過刺激活性氧的產生來抑制甲狀腺乳頭狀癌細胞的生長、誘導DNA損傷、導致G2/M期的細胞周期阻滯隨后導致自噬細胞死亡，實驗結果提示芹菜素誘導BCPAP細胞自噬性死亡有良好的研究前景。

顧欣等[23]研究發現，用不同濃度淫羊藿甙（ICA）處理甲狀腺癌細胞SW579，流式細胞術檢測結果顯示細胞周期中S期明顯減小，而G0/G1期升高；Transwell結果表明SW579細胞非整倍體DNA含量減少，克隆形成率、細胞基質黏附率以及體外細胞侵襲力明顯降低；RT-PCR結果表明Id-1 mRNA表達下調，p21 mRNA表達升高，且有明顯的濃度依賴性。實驗結果提示ICA可以逆轉人甲狀腺癌SW579細胞系的惡性表型，通過下調Id-1 mRNA水平來激活p21基因的表達，從而使SW579細胞從S期向G1/G0期逆轉，完成誘導凋亡。

水飛薊賓是從菊科植物水飛薊中提取的類黃酮化合物，水飛薊賓作為一種低毒副作用的、天然的化學物質，在腫瘤的治療中有著良好的應用前景。高蕓等[24]研究水飛薊賓對人甲狀腺乳頭狀癌細胞株TPC-1增殖的抑制作用。采用流式細胞儀分析細胞周期和細胞凋亡情況，發現水飛薊賓誘導細胞凋亡將細胞阻滯在G0/G1期；Western blot檢測細胞周期調控蛋白及凋亡相關蛋白的表達變化發現細胞周期調節蛋白CDK2和CDK6的表達水平降低和凋亡相關蛋白PARP的升高，提示水飛薊賓可能是通過下調細胞周期調節蛋白CDK2和CDK6和上調凋亡相關蛋白PARP來實現抑制人乳頭狀甲狀腺癌細胞株TPC-1的增殖和誘導其凋亡。

3生物堿、多糖與皂苷類

研究報道昆明山海棠可治療白血病、骨肉瘤、淋巴肉瘤、甲狀腺癌、肺癌、類風濕、骨髓炎[25]。謝晨瓊等[20]研究昆明山海棠化學成分及藥理作用和臨床應用[26]，研究發現昆明山海棠總生物堿（THHta）具有很好的抗腫瘤作用；同時Jiang 等[27]對THHta進行體內和體外抗腫瘤活性研究，結果表明THHta 通過誘導腫瘤細胞凋亡來抑制體內外腫瘤細胞的生長，可能是通過激活caspase-3、聚ADP核糖多聚酶（PARP）和抑制Bcl-2、Bcl-xl、X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）表達等機制來誘導細胞凋亡，這也為昆明山海棠總生物堿（THHta）治療甲狀腺癌找到了新的研究方向。

多糖由多個單糖聚合而成的生物大分子，是許多中藥的活性成分之一，具有多種生物學活性。實驗研究表明，不同中藥來源的多糖類具有較好治療甲狀腺癌的作用。許珂玉等[28]研究發現五味子多糖可有效抑制人甲狀腺癌細胞株SW579中survivin基因表達，誘導SW579細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖。

中藥皂苷在自然界中分布廣泛，許多常用中藥都含有大量皂苷，近年從海洋生物以及動物體內也分離得到活性皂苷，研究發現中藥皂苷具有多種藥理活性如降血糖、抗腫瘤、抗炎、防治心血管疾病等。人參皂苷是五加科人參屬植物（人參、西洋參、三七等）的主要藥效成分，具有增強免疫力、抗疲勞、抗腫瘤、抗缺氧、抗衰老、降血糖等多種藥理作用[29]。王若明等[30]探討人參皂苷對人甲狀腺癌 SW579細胞的增殖抑制作用及 C-myc、Bcl-2蛋白表達的影響。實驗結果表明人參皂苷對人甲狀腺癌 SW579細胞的增殖具有顯著抑制作用，其作用可能與下調 C-myc和 Bcl-2蛋白表達相關。

4其它活性物質

史曉光等[31]總結β欖香烯抗甲狀腺癌細胞增殖及其作用機制，研究表明β-欖香烯對人乳頭狀甲狀腺癌IHH-4細胞系和人未分化甲狀腺癌ASH-3細胞系具有顯著的抑制細胞增殖的作用。β欖香烯抑制甲狀腺癌細胞增殖、促進細胞凋亡作用主要是通過抑制細胞周期調節蛋白E、CDK2、CDK6 的表達，提高細胞凋亡調節蛋白Caspases-3的活性，降低Bcl-2的表達，使細胞周期停滯在G1期，誘導甲狀腺癌細胞凋亡，說明β-欖香烯在預防和緩解甲狀腺癌有重要作用。

紫杉醇來源于紅豆杉科植物紅豆杉的干燥根、枝葉以及樹皮，是一種四環二萜化合物。楊久宜等[32]研究發現，紫杉醇和順鉑聯用后對甲狀腺癌細胞SW579增殖、遷移和侵襲的抑制作用增強，其機制可能與上調PTEN、p27的表達，下調Cyclin D1、MMP-2、MMP-9的表達及抑制AKT磷酸化有關，可以發現紫杉醇抑制甲狀腺癌細胞生長可能與PI3K/AKT信號通路有關。endprint

土槿皮乙酸（PAB）是松科植物金錢松的近根樹皮或根皮中提取出來的一種新型二萜類酸，因其具有殺真菌、抗生育、止血等療效應用于中醫治療。近年來研究發現，PAB還能抑制腫瘤生長、阻滯細胞周期及誘導腫瘤凋亡，而且能夠逆轉腫瘤細胞的多藥耐藥[33]。Yu等[34]通過研究土槿皮乙酸對人體甲狀腺癌SW579細胞增殖發現，土槿皮乙酸通過停滯細胞周期來抑制SW579細胞的生長，在細胞周期停滯期間，可通過激活細胞的自噬作用，抑制SW579細胞的遷移。

劉躍欣等[35]研究蒜素，用不同濃度的蒜素處理人甲狀腺乳頭狀癌TPC-1細胞，流式細胞術檢測出蒜素能夠調控TPC-1細胞周期阻滯于G2/M期；Western blot結果顯示，隨著蒜素濃度的提高Bcl-2的表達量減少，Bax的表達增加，且具有濃度依賴性；PCR結果顯示，Bcl-2 mRNA和Bax mRNA的表達與Western blot結果一致，實驗結果表明蒜素能夠抑制TPC-1細胞的增殖，提示Bax上調、Bcl-2下調對誘導TPC-1細胞凋亡起到重要作用，實驗提示蒜素抑制TPC-1細胞增殖可能與凋亡信號通路有關。

冬凌草甲素（oridonin）是唇形科香茶菜屬植物冬凌草中提取的一種具有明顯抗癌活性的二枯類化合物，因其毒性低并且冬凌草資源豐富，近年來受到廣大醫藥工作者的關注。楊丹麗等[36]研究冬凌草甲素對甲狀腺癌BCPAP細胞增殖的抑制作用，Western blot檢測凋亡基因PARP，Erk1/2和p-Erk1/2蛋白的表達，結果表明剪切后的PARP及p-Erk蛋白的表達水平上調顯著；實驗結果提示冬凌草甲素可通過誘導細胞凋亡來抑制甲狀腺癌細胞株BCPAP增殖。

5展望

綜上所述，在甲狀腺乳頭狀癌信號通路研究中，不斷有新基因的功能被揭示，通過相關的信號通路發生作用。中藥活性成分在防治甲狀腺乳頭狀癌中具有較顯著作用，其作用的機制也有相應報道。隨著基礎實驗的不斷研究，這些都將為甲狀腺乳頭狀癌的臨床治療提供新的思路和方案。

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