早期應用中醫藥保護血腦屏障及改善顱腦損傷患者神經功能的作用探討*

周 逸 劉寧寧 熊 暉

（1.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250011；2.山東中醫藥大學，山東 濟南 25001）

早期應用中醫藥保護血腦屏障及改善顱腦損傷患者神經功能的作用探討*

周 逸1劉寧寧2熊 暉1

（1.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250011；2.山東中醫藥大學，山東 濟南 25001）

目的 觀察早期應用中醫藥治療保護重型顱腦損傷患者血腦屏障和改善神經功能缺損的作用并探討其機制。方法 將122例重型顱腦損傷瘀停蒙竅證患者隨機分為對照組和觀察組，各61例，對照組采用常規治療，觀察組在對照組治療基礎上加用活血利水方治療。兩組療程均為4周。結果 治療后，觀察組總有效率65.57%，高于對照組47.54%（P<0.05）；治療后兩組腦水腫面積、腦脊液白蛋白及血腦屏障（BBB）指標顯著低于治療前（P<0.05）；兩組比較，觀察組改善優于于對照組（P<0.05）；治療后，兩組血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、紅細胞聚集指數、血小板黏附率均顯著低于治療前（P<0.05），觀察組低于對照組（P<0.05）；兩組美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分低于治療前，而格拉斯哥昏迷評分（GCS）和Barthel指數高于治療前（P<0.05）；兩組比較，觀察組優于對照組（P<0.05）；兩組血清超敏C反應蛋白（hs-CRP），白細胞介素-6（IL-6），白細胞介素-1β（IL-1β）表達水平顯著低于治療前（P<0.05），觀察組低于對照組（P<0.05）。結論對重型顱腦損傷瘀停蒙竅證患者早期加用中醫藥治療，對保護血腦屏障、減輕腦水腫、改善神經功能缺損和血腦屏障療效確切，可改善患者血液流變學指標，降低炎癥反應。

重型顱腦損傷 中醫藥 神經功能缺損 血腦屏障 血液流變學 炎癥因子

顱腦損傷（TBI）尤其是重型顱腦損傷是神經外科急癥和危重癥，往往會導致嚴重的神經功能障礙如肢體殘疾，甚至死亡。血腦屏障（BBB）是中樞神經系統中特殊的隔離裝置，是血液與中樞神經系統之間動態的調節界面，由復雜的血管支持系統組成。BBB是維持腦內微環境穩定、保障大腦正常功能的重要生理屏障［1-3］。BBB破壞是TBI重要的病理生理改變之一，它既是損傷的結果，也是進一步引起腦組織損傷的原因。已有文獻報道，BBB的破壞在TBI后腦水腫的發生和發展中起著重要的作用［4-5］。因此，保護BBB在重型TBI的治療中應該是一個值得注意的問題。筆者通過早期應用中醫藥保護BBB及改善TBI患者神經功能取得了良好的臨床療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 所有患者均符合TBI診斷標準，西醫診斷符合重型TBI診斷標準［6］，中醫診斷符合重型TBI瘀停蒙竅證診斷標準［7］。納入標準：1）格拉斯哥昏迷評分（GCS）5～10 分者；2）受傷 12 h 內入院就診者，符合瘀停蒙竅證型。排除標準：1）腦氣不通、元神外脫等其他證型患者，原發性腦干損傷或彌漫性軸索損傷及瀕死狀態患者；2）合并其他臟器嚴重損傷或疾病或嚴重的功能不全；3）惡性腫瘤及神經系統免疫性疾病患者，嚴重感染、腦死亡或其他并發癥患者；4）癡呆、精神障礙、嚴重心理障礙患者，不可逆性腦干損害患者；5）嚴重出血性神經疾病患者，過敏體質、所用藥物過敏及不接受重要治療患者。

1.2 臨床資料 選取2013年10月至2016年6月山東中醫藥大學附屬醫院接受治療的122例瘀停蒙竅證重型TBI患者為研究對象。按照隨機數字表法分為對照組和觀察組，各61例。對照組男性36例，女性25例；年齡 23～76 歲，平均（42.64±8.23）歲；車禍損傷 32例，墜落損傷 18 例，硬物擊傷 11 例；GCS（7.23±2.17）分。觀察組男性39例，女性22例；年齡24～75歲，平均（42.31±8.14）歲；車禍損傷 35例，墜落損傷 17例，硬物擊傷9例；GCS（7.32±2.26）分。兩組資料差異無統計學意義（P>0.05）。

1.3 治療方法 對照組患者予西醫常規脫水劑、營養神經類藥物、止血劑、補充能量支持等常規治療。觀察組患者在常規西藥治療的基礎上，加用中藥活血利水方劑進行治療［8］。組方：川芎 12 g，三七粉 6 g，茯苓 12 g，澤瀉 12 g，石菖蒲 9 g，當歸 6 g，陳皮 6 g。 藥材加 10倍量水煎煮2次，煎煮至200 mL，每日早晚分2次使用，每日1劑。兩組治療周期均為4周。

1.4 觀察指標 觀察兩組患者臨床治療效果和腦水腫情況，全自動生物分析儀測定血清及腦脊液白蛋白，并計算BBB指數，BBB指數=腦脊液白蛋白/血清白蛋白。全自動生化分析儀檢測血液流變學指標，采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）、GCS和Barthel日常生活能力指數評價神經功能、昏迷、日常生活能力［9-10］。采用ELISA檢測血清超敏C反應蛋白（hs-CRP），白細胞介素-6（IL-6），白細胞介素-1β（IL-1β）表達水平，試劑盒購于南京建成生物科技公司。

1.5 療效標準 根據文獻［6-7］制定療效標準。治愈：NIHSS評分減少≥90%，患者治療后恢復良好，能正常生活。顯效：NIHSS評分減少≥45%且<90%，患者出現輕度的殘疾，伴有輕度神經功能障礙，但生活基本自理。有效：NIHSS評分減少≥18%且<45%，患者出現意識障礙，重度殘疾，生活不能自理。無效：NIHSS評分減少<18%，病情沒有改善，成為植物狀態或者死亡。有效率=（治愈+顯效）/總例數×100%。

1.6 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件。計量資料以s）表示，采用 χ2檢驗，數據需作方差定性試驗，配對資料進行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。結果治療后，觀察組總有效率為65.57%，高于對照組的47.54%（P<0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后腦水腫面積和BBB通透性比較見表2。結果為治療后兩組腦水腫面積、腦脊液白蛋白及BBB指數顯著低于治療前（P<0.05）；兩組比較，觀察組改善優于于對照組（P<0.05）。

表2 兩組腦水腫面積和BBB通透性比較

表2 兩組腦水腫面積和BBB通透性比較

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，△P＜0.05。下同。

組 別 時 間 腦水腫（cm2）血清白蛋白（ng/mL）腦脊液白蛋白（ng/mL）BBB指數觀察組 治療前（n＝61） 治療后對照組 治療前14.89±3.86 44.12±4.33 5.21±0.64 0.12±0.03 4.17±0.82*△ 45.11±4.63* 21.43±1.14*△ 0.48±0.05*△15.12±3.71 43.54±4.21 5.13±0.61 0.12±0.02（n＝61） 治療后7.41±1.18* 44.67±4.35* 9.89±0.78* 0.22±0.04*

2.3 兩組治療前后血液流變學指標比較 見表3。結果治療后，兩組血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、紅細胞聚集指數、血小板黏附率均顯著低于治療前（P<0.05）；兩組比較，觀察組低于對照組（P<0.05）。

表3 兩組治療前后血液流變學指標比較s）

表3 兩組治療前后血液流變學指標比較s）

組 別 時 間 血漿黏度（mPa·s）全血黏度高切（mPa·s） 血小板黏附率全血黏度低切（mPa·s）紅細胞聚集指數觀察組 治療前（n＝61） 治療后對照組 治療前1.94±0.55 6.19±1.55 0.75±0.27 1.25±0.47*△ 3.96±1.35*△ 0.46±0.27*△1.95±0.57 6.17±1.53 0.76±0.26 9.63±1.78 1.73±0.54 6.24±1.49*△ 1.07±0.45*△9.61±1.74 1.71±0.51（n＝61） 治療后1.61±0.52* 5.02±1.49*0.57±0.25*8.47±1.57* 1.38±0.47*

2.4 兩組治療前后神經功能、昏迷和日常生活能力評分比較 見表4。結果治療后，兩組NIHSS評分低于治療前，而GCS和Barthel指數高于治療前（P<0.05）；兩組比較，觀察組優于對照組（P<0.05）。

表4 兩組治療前后神經功能、昏迷和日常生活能力評分比較（分s）

表4 兩組治療前后神經功能、昏迷和日常生活能力評分比較（分s）

組 別 時 間NIHSS評分 GCS評分 Barthel指數觀察組 治療前（n＝61） 治療后對照組 治療前29.86±5.26 7.32±2.26 59.11±10.58 9.72±3.11*△ 15.46±3.11*△ 81.23±13.16*△30.21±5.34 7.23±2.17 58.63±10.24（n＝61） 治療后19.52±3.41* 12.04±2.67* 72.14±12.71*

2.5 兩組治療前后炎癥因子指標改善比較 見表5。結果為治療后，兩組血清hs-CRP、IL-6、IL-1β表達水平顯著低于治療前（P<0.05）；兩組比較，觀察組低于對照組（P<0.05）。

表5 兩組治療前后炎癥因子指標比較（mg/L，s）

表5 兩組治療前后炎癥因子指標比較（mg/L，s）

組 別 時間hs-CRP IL-6 IL-1β觀察組 治療前（n＝61） 治療后對照組 治療前18.42±3.44 155.67±14.11 148.17±16.11 6.25±2.34*△ 113.57±10.51*△ 84.35±10.23*△18.27±3.16 188.74±16.32 147.16±15.05（n＝61） 治療后10.24±3.01* 123.46±11.27*109.03±10.37*

3 討 論

TBI為神經外科常見多發病，腦水腫為TBI常見的并發癥，可造成神經功能障礙，甚至引起腦疝乃至死亡等嚴重后果［11］。BBB主要由腦微血管內皮細胞、星形膠質細胞等構成，其作用是限制物質的交換來，保證調節大腦微環平衡［12］。BBB的破壞可導致血管源性腦水腫，BBB的生理結構發生破壞導致通透性異常增加，組織出現血管源性腦水腫，甚至腦疝［13］。此外，BBB破壞還可引起炎癥介質進入中樞神經系統，造成外傷發性癲癇等繼發性損害［14］。瘀停蒙竅證TBI患者腦內經氣不通，氣機壅閉，腦內血脈破裂，血溢脈外，瘀血內阻，痰瘀交織蒙蔽清竅。

研究發現，治療后，觀察組總有效率明顯高于對照組，說明早期加用中醫藥治療重型TBI具有較好的臨床療效。中藥救治瘀停蒙竅證重型TBI后腦水腫面積、腦脊液白蛋白及BBB顯著低于治療前，說明早期加用中醫藥治療瘀停蒙竅證重型TBI患者可減輕腦水腫，減少BBB的破壞，減輕患者的神經功能障礙，改善患者預后［15］。治療后血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切等均顯著低于治療前，且觀察組低于對照組，說明早期加用中醫藥治療瘀停蒙竅證重型TBI患者可改善患者的血液流變學指標。中藥活血利水方具有行氣化瘀、活血止痛功效，諸藥合用瘀散竅通，升降有序，不僅能活血通絡，改善微循環，還能消除腦水腫，抑制血小板聚集，保護血管內皮細胞，改善患者的血液流變學指標［16］。 治療后，NIHSS評分低于治療前，而 GCS和Barthel指數高于治療前，且觀察組優于對照組，說明早期加用中醫藥治療瘀停蒙竅證重型TBI患者可改善神經功能，提高患者的日常生活能力，改善預后。這與活血利水方減輕腦水腫，抗低壓缺氧，降顱壓糾正腦水腫，改善微循環、促進腦血腫吸收、減輕腦水腫的作用，減少神經細胞凋亡有關。血清hs-CRP、IL-6、IL-1β水平顯著低于治療前，且觀察組低于對照組，說明早期加用中醫藥治療瘀停蒙竅證重型TBI患者可降低患者的炎癥反應。Chen等報道保護BBB可減輕患者的神經功能障礙，改善患者預后［17］。Morofuji等曾報道匹伐他汀對BBB有一定的保護作用［18］。李鑫等報道中藥五苓散加味方可以起到緩解腦水腫，改善患者神經功能障礙的作用［19］。張曉云等報道活血化瘀中藥治療腦水腫，可有效促進腦水腫吸收，改善患者的神經功能［20］。

通過本研究發現，在瘀停蒙竅證重型TBI患者治療中早期應用中藥，可加強對血腦屏障的保護，起到減輕腦水腫，進而防治腦水腫引起的神經功能損害，改善患者預后的作用。

［1］Abbott NJ，Patabendige AA，Dolman DE，et al.Structure and function of the blood-brain barrier［J］.Neurobiol Dis，2010，37（1）：13-17．

［2］王一，趙彤，于蓓蓓，等.中藥作用于血腦屏障的研究進展［J］.世界科學技術-中醫藥現代化，2015，17（7）：1525-1529.

［3］蘇海，蘇祖祿，賀學農，等.中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑對顱腦創傷大鼠血腦屏障通透性和腦水腫的影響［J］.重慶醫學，2014，43（26）：3458-3460.

［4］Lu H，Lei XY，Hu H，et al.Relation ship between AQP4 expression and structural damage to the blood-brain barrier at early stages of traumatic brain injury in rats［J］.Chin Med J（Engl），2013，126（22）：4316-4321.

［5］Tajes M，Ramos-Fernández E，Weng-Jiang X，et al.The blood-brain barrier： Structure， function and therapeutic approaches to cross it［J］.Mol Membr Biol，2014，31（5）：152-167.

［6］張久之，萬獻堯.創傷性出血與凝血功能障礙處理—2013年歐洲指南解讀［J］.創傷與急危重病醫學，2014，2（5）：257-261.

［7］中國神經科學學會神經損傷與修復分會.腦損傷神經功能損害與修復專家共識［J］.中華神經創傷外科電子雜志，2016，2（2）：100-104.

［8］黃建龍，李云輝，林中平，等.120例重型顱腦損傷急性期中醫證型及演變規律臨床研究［J］.中醫研究，2005，18（9）：19-22.

［9］陳美華，顧冬梅.重組人組織型纖溶酶原激活劑溶栓后腦出血的腦梗死患者血壓、心率、NIHSS評分和GCS評分的分析［J］.中國實用護理雜志，2013，29（32）：26-28.

［10］李樹祥，王景春，崔杰，等.血府逐瘀湯加味對顱腦損傷患者神經功能恢復及日常生活能力的影響［J］.現代中西醫結合雜志，2015，24（4）：350-352.

［11］常龍，潘玨恒.10%高滲鹽水和20%甘露醇對顱腦損傷后血腦屏障的短期影響［J］.中國實用神經疾病雜志，2013，16（9）：42-43.

［12］張高煉，韋可聰，梁建平，等.腦損傷大鼠腦組織EB含量與Claudin-5 表達的分析［J］.中國醫藥指南，2014，12（25）：87.

［13］Guo W，Feng G，Miao Y，et al.Rapamycin alleviates brain edema after focal cerebral ischemia reperfusion in rats［J］.Immunopharmacol Immunotoxicol，2014，36（3）：211-223．

［14］Liu JY，Thom M，Catarino CB，et al.Neuropathology of the blood brain barrier and pharmaco-resistance in human epilepsy［J］.Brain，2012，135（10）：3115-3133.

［15］Westermaier T，Stetter C，Raslan F，et al.Brain edema formation correlates with perfusion deficit during the first six hours after experimental subarachnoid hemorrhage in rats［J］.Exp Transl Stroke Med，2012，4（1）：8-9.

［16］沈錦，劉啟華，謝天一，等.活血化瘀中藥注射劑治療顱腦損傷的研究進展［J］.中成藥，2013，35（5）：1051-1054.

［17］Chen Y，Huang W，Constantini S.Concepts and strategies for clinical management of blast-induced traumatic brain injury and posttraumatic stress disorder［J］.J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2013，25（2）：103-110.

［18］Morofuji Y，Nakagawa S，So G，et al.Pitavastatin strengthens the barrier intergrity in primary cultures of rat brain endothelial cells［J］.Cell Mol Neurobiol，2010，30（5）：727-735．

［19］李鑫，范經世，佟建洲，等.五苓散加味方治療顱腦損傷腦水腫的療效觀察［J］.中藥藥理與臨床，2015，31（3）：175-177.

［20］盧云，李明非，張曉云.大劑量活血化瘀中藥治療腦出血后遲發性腦水腫療效觀察［J］.北京中醫藥，2015（7）：523-525.

Effect of Early Application of Traditional Chinese Medicine on Blood-brain Barrier and Improvement of Neurological Function in Patients with Head Injury

ZHOU Yi，LIU Ningning，XIONG Hui. The Affiliated

Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong，Jinan 250011，China.

Objective： To investigate the effect of early application of traditional Chinese medicine （TCM） on blood-brain barrier and neurological deficits in patients with severe traumatic brain injury.Methods：122 cases of severe traumatic brain injury were randomly divided into the control group and the observation group，61 cases in each group.The control group was treated with conventional treatment，and the observation group was treated with Huoxue Lishui Decoction on the basis of the treatment of the control group.The two groups were treated for 4 weeks.Results： After treatment，the total effective rate of the observation group was 65.57%，higher than that of the control group （47.54%）（P<0.05）.The brain edema area，CSF albumin and BBB in the two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05），and the observation group improved better than the control group （P<0.05）.After treatment，plasma viscosity，whole high viscosity，whole low viscosity，red cell assembling index and PADT were significantly lower than those before treatment （P<0.05），and the observation group was lower than the control group （P<0.05）.The NIHSS score was lower than before treatment，while the GCS and Barthel index were higher than those before treatment （P<0.05），and the observation group was better than the control group（P<0.05）.The expression of hs-CRP，IL-6 and IL-1β was significantly lower than that before treatment，and the observation group was lower than the control group （P<0.05）.Conclusion： Early treatment with traditional Chinese medicine on patients with severe traumatic brain injury is effective in protecting blood brain barrier，reducing brain edema，improving nerve function defect and blood brain barrier，and it also can improve the hemorheological indexes and reduce the inflammatory reaction，worthy of clinical application.

Severe traumatic brain injury；Chinese medicine；Neurological deficit；Blood-brain barrier；Hemorheology；Inflammatory factors

R651.1+4

A

1004-745X（2017）09-1625-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.09.037

2016-12-17）

山東省中醫藥科技發展計劃項目（2013ZDZK-109）