臨床藥師參與1例腎病綜合征并嚴重低蛋白血癥患者的藥學監護

劉觀林++劉校妃

摘要：腎病綜合征（Nephrotic Syndrome，NS）是腎小球疾病中最常見的一組臨床綜合癥候群，其基本特征為大量蛋白尿（≥3.5 g/d）和低白蛋白血癥（Alb≤30.0 g/L），并常伴有水腫、高脂血癥。其中，低白蛋白血癥是較嚴重的難治愈性并發癥之一，因其將會影響藥物在體內的分布、清除及血藥濃度，進而影響藥效和增加毒性，大大增加了臨床治療的困難。如何提高治療效果，降低或預防其治療藥物的不良反應成為治療腎病綜合征的重點和難點。為此，筆者通過參與1例腎病綜合征伴嚴重低蛋白血癥患者臨床治療的藥學監護，探討了藥物治療中的藥學監護方法及其作用。

關鍵詞：臨床藥師；腎病綜合征；用藥監護

中圖分類號：R692.3 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）19-0187-02

1資料與方法

1.1臨床資料

患者，男性，32歲，體重60 kg，因“反復顏面及雙下肢水腫10年，再發1月”入院，診斷為腎病綜合征，乙肝病毒攜帶。此次發病在當地醫院檢查發現低蛋白血癥及蛋白尿，具體值不詳，經激素治療后效果不佳。入院查體：體溫36.4 ℃，脈搏109次/min，呼吸20次/min，血壓135/90 mmHg。神志清楚，精神偏差。顏面部浮腫，右手中指、食指甲床見淤血。眼瞼浮腫，鞏膜無黃染，結膜無充血水腫，對光反射靈敏。頸軟，無抵抗，心率109次/min，律齊，心音正常，心臟各瓣膜聽診區未聞及雜音。移動性濁音陽性，腎區位置無叩痛。雙下肢中度水腫。

1.2治療過程

入院即給予：①甲潑尼龍琥珀酸鈉（40 mg，靜脈滴注，1次/d）抗免疫；②先給予白蛋白注射液（10 g，靜脈滴注，立即）擴容后，再加呋塞米注射液（40 mg，靜脈推注，立即）聯合消水腫；③阿托伐他汀鈣片（20 mg，口服，每晚上1次）調節血脂；④拉米夫定片（100 mg，口服，1次/d）抗乙肝病毒；⑤碳酸鈣D3片（0.5 g，口服，2次/d）預防骨質疏松；⑥奧美拉唑腸溶膠囊（20 mg，口服，1次/d）護胃。第2 d：查血生化：ALT 11 U/L，AST 18 U/L，白蛋白7.6 g/L，補體C3 42.99 mg/dl；凝血分析：活化部分凝血活酶時間63.10 s，（AT3）AT-Ⅲ 56.6%，D-二聚體1.26 mg/L；尿蛋白陰性。第3 d：查尿總蛋白為49.95 mg/24 h，復查血分析正常；第8 d：復查血分析正常；血生化示鈣1.64 mmol/L，白蛋白10.2 g/L，腎功能正常；尿分析示尿蛋白（+）；查尿總蛋白668.2 mg/24 h。

2用藥分析及藥學監護

藥師一方面與患者進行交流，詢問患者的現病史、既往病史、用藥史和過敏史，并做好生活、飲食教育；另一方面與經管醫師進行溝通，結合檢查結果、臨床診斷和初診治療方案，制定出相關的藥學監護計劃。重點對抗免疫、利水消腫，降血脂、抗乙肝病毒的藥物選擇進行分析討論，以及對藥物的相互作用、劑量、給藥途徑以及可能出現的不良反應進行監護。

2.1糖皮質激素的應用

腎病綜合征的治療通常以糖皮質激素潑尼松抑制免疫為主。但是，甲潑尼龍琥珀酸鈉與潑尼松相比有明顯的優勢：①效價高，能夠較快地降低患者的尿蛋白水平及提高患者的血漿白蛋白的水平；②與血漿蛋白的結合較少，低蛋白水平時對其血藥濃度的影響小；③鹽皮質激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小[1-2]。故臨床藥師建議使用甲潑尼龍琥珀酸鈉。激素在用于腎病綜合征時應足量，甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注或推注時，一般計量每次10～40 mg，最大劑量可用至根據患者的體重30 mg/kg來確定。該建議醫師采納，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液40 mg/d，患者病情得到有效控制。

長期應用激素會減少胃黏膜分泌，使胃黏膜自我保護與修復能力降低，誘發胃潰瘍而影響進食高蛋白，進而影響低蛋白血癥的改善，故臨床藥師建議給予奧美拉唑預防消化潰瘍的發生，嚴重低蛋白極易造成其血藥濃度偏高而發生不良反應，因此建議每天給予1次最小的口服劑量20 mg；為預防長期使用糖皮質激素引起的骨質疏松，臨床藥師建議加服碳酸鈣D3片。主管醫師同意并采用了以上方案，整個治療期間未發生消化系統不適，凝血功能異常等不良反應。

2.2抗凝藥物的應用

NS患者體內往往處于高凝狀態，且高凝狀態的強度與低白蛋白血癥的嚴重程度也有關，在血漿白蛋白（Alb）<20 g/L時，血栓栓塞的危險性大大增加[3]。本例患者入院時白蛋白只有6.8 g/L，為嚴重的低蛋白血癥，更應積極進行抗凝預防。

目前本院常用NS預防性的抗凝藥物主要為低分子肝素及華法林，但華法林治療窗窄，與多種食物及藥物存在相互作用，且容易結合血漿蛋白[4]。在嚴重的低蛋白血癥的情況下，劑量與效應的關系無法預測，明顯影響其療效及增加不良反應的發生。另外，使用華法林需頻繁監測凝血功能。而低分子肝素與血漿蛋白親和力不高，嚴重低蛋白血癥對其血藥濃度影響不大，故其抗凝效果相對穩定，治療時一般無需實驗室監控凝血功能。醫師綜合考慮后，給予低分子肝素鈣4100 U/d抗凝預防治療，整個治療期間未出現凝血功能異常。

2.3降脂藥物的應用

高脂血癥是NS主要臨床特征之一。研究表明，持續的高脂血癥不僅能增加動脈粥樣硬化和冠心病的危險，而且可引起腎小球硬化，加速腎功能的損傷，高脂血癥的治療是相當必要的[5]。患者入院時總膽固醇6.8 mmol/L，甘油三酯2.67 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.86 mmol/L，提示高血脂。

在選擇降脂藥物時，醫師習慣性給予最為經典和有效的降脂藥物阿托伐他汀鈣，其能夠高效地競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶還原酶（HMG-CoA）而發揮調血脂的作用。但值得注意的是：該患者血漿白蛋白極低，而阿托伐他汀的蛋白結合高達98%以上，這會明顯地增加血漿中游離的阿托伐他汀分子含量，進而大大增加了肝毒性和橫紋肌溶解等不良反應的發生[6]。因此，臨床藥師囑醫師密切監測患者肝功能和肌酶，每隔5 d查1次。整個治療期間，患者未出現未厭油、小腿脹痛等不適。此外，肝細胞中HMG-CoA中還原酶在夜間活性增高，晚間睡前他汀類藥物可產生最大降脂效應。囑患者每晚睡前口服阿托伐他汀鈣片1片。endprint

2.4利尿劑及白蛋白的應用

嚴重低蛋白血癥時，體內血漿滲透壓低和血容量不足，一方面，導致血管內的水分將往組織間隙擴散加重NS患者的水腫程度；另一方面，將減少袢利尿劑進入腎小管腔，往往造成利尿劑抵抗現象[7]。此外，有研究表明NS患者當呋塞米和白蛋白聯用時比單用白蛋白或單用呋塞米的尿量、尿鈉和尿氯的排泄都增高，同時也增加腎小球濾過率[8]。綜合考慮后，醫師采納了臨床藥師的建議，聯合使用呋塞米和白蛋白，并且先使用白蛋白提高血漿膠體滲透壓及擴容后再使用呋塞米利尿，水腫好轉。

2.5抗病毒藥物的應用

該患者表面抗原（HBsAg）陽性，乙肝DNA-HBV復制，提示合并有乙型肝炎病毒（HBV）感染并復制活躍，必須積極的抗病毒治療，否則將導致肝臟損害加重，甚至出現肝功能衰竭，危及生命。

拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋為目前抗乙肝病毒療效較好的藥物，且這三種藥物的結合率均低于36%，嚴重低蛋白血癥對這些藥物的影響都較小，因而三者均適合該患者的治療。但是，拉米夫定片需要長期使用，導致病毒出現變異及耐藥性的發生率較高，若此時加用阿德福韋酯聯合治療，可快速抑制病毒復制更能減少耐藥發生；但是阿德福韋酯長期應用也具有腎毒性，造成腎小管的損害；恩替卡韋基本無腎臟毒性，且抗病毒能力是三者中最強的，但是價格也比前兩者高[9]。綜合上述，臨床藥師結合患者的經濟狀況，建議改用恩替卡韋片0.5 mg，1次/d。醫師采納了臨床藥師建議使用恩替卡韋片。

3 討論

嚴重低蛋白血癥時，藥物結合部位性質發生改變，降低了藥物與血漿蛋白的結合，使體內分布容積增加，導致藥物從血漿中清除下降，生物半衰期延長，游離藥物濃度增加，從而增加了藥物的不良反應[10]。因此，選用藥物時務必優先關注其血漿蛋白結合率高低，盡量選取低結合率的藥物，并密切監測藥物的不良反應。

臨床藥師的藥學服務工作貫穿于患者整個治療過程中，體現了臨床藥師對臨床治療的價值。對于糖皮質激素的應用，臨床藥師依據患者病情建議加足激素，以確保患者起始足量，免疫抑制的效果明顯；為預防嚴重低蛋白血癥引起的高強度的高凝狀態，臨床藥師積極建議使用抗凝藥，且醫師同意采納了給予低分子肝素鈣抗凝治療，大大降低了血栓栓塞的風險；對于利尿劑的應用，醫師聽從藥師建議先使用了白蛋白擴容再使用利尿劑，消除水腫效果明顯。

參考文獻：

[1]周福德.原發性腎病綜合征的免疫抑制治療進展[J].臨床藥物治療雜志，2015（01）：5.

[2]魏曉琳.糖皮質激素類藥物常見用藥誤區及臨床合理用藥的分析[J].中國醫藥指南，2016（01）：106.

[3]曾創，宋香清.腎病綜合征抗凝藥物的合理應用[J].藥學與臨床研究，2016，24（01）：75.

[4]譚麗蓉，萬波，勞海燕，等.用藥教育對腎病綜合征患者使用華法林抗凝治療效果的影響[J].中國藥房，2013，28（24）：2626-2628.

[5]錢勇.腎病綜合征高脂血癥的臨床治療探討[J].當代醫學，2014（13）：61.

[6]張小丹.阿托伐他汀鈣治療腎病綜合征高血脂癥療效觀察[J].中國現代藥物應用，2016（20）：110.

[7]尹愛平.腎病綜合征患者利尿劑的應用[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2015（06）：542.

[8]黃明.人體白蛋白聯合利尿藥輔治肝硬化腹水35例臨床觀察[J].臨床合理用藥雜志，2011，4（07）：61.

[9]王春喜.口服抗乙肝病毒藥物的優缺點[N].家庭醫生報，2015-05-18（006）.

[10]Wang RD，Tong HY，Wang HP，et al.Nephrotic syndrome related to chronic neutrophilic leukemia[J].Intern Med，2014，53（21）：2505-2509.

編輯/楊倩endprint