超聲造影在子宮妊娠滋養細胞腫瘤診斷中的臨床應用價值

嚴霞瑜，羅 紅，楊 帆，田 甜

四川大學華西第二醫院超聲科，出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041

·專題論著·

超聲造影在子宮妊娠滋養細胞腫瘤診斷中的臨床應用價值

嚴霞瑜，羅 紅，楊 帆，田 甜

四川大學華西第二醫院超聲科，出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041

羅紅，四川大學華西第二醫院超聲科主任，醫學博士，主任醫師，教授，碩士生導師。

兼任四川省衛生和計劃生育委員會學術技術帶頭人、國家衛生和計劃生育委員會超聲能力建設專家組委員、中國醫師協會婦產科超聲專業委員會常務委員、中華醫學會兒科分會超聲學組副組長、中國超聲醫學工程學會超聲治療專業委員會委員、中國醫學影像技術研究會婦產科超聲分會委員、四川省醫學會超聲專業委員會副主任委員等職。任《中國臨床醫學影像雜志》編委。參與指南編寫。2012年赴加利福尼亞州立大學長灘分校學習。

專長：產前超聲診斷、婦科超聲血管造影、子宮輸卵管超聲造影、盆底結構三維超聲評估、卵巢腫瘤良惡性超聲評估、女性生殖與不育超聲評估等。每年舉辦兩項國家級繼續教育項目；主持10余項科研課題，包括“國家重大科技專項”1項。在SCI收錄期刊、核心期刊、統計源期刊等發表論文90余篇，參編學術專著7部。獲得“四川省科技進步三等獎”及“成都市科技進步獎二等獎”各1項。

目的：探討超聲造影在子宮妊娠滋養細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)診斷中的臨床應用價值。方法：對四川大學華西第二醫院2015年8月—2016年7月37例患者41個疑診GTN病灶行常規超聲和超聲造影檢查，根據金標準[病理和(或)臨床診斷并經臨床治愈]進行分組，惡性即GTN 30例34個病灶，良性即非GTN 7例7個病灶。結果：GTN造影增強模式以區域增強(44.12%，15/34)和彌漫增強(29.41%，10/34)為主。非GTN造影增強模式：妊娠物殘留5例表現為區域增強，團塊型子宮異位妊娠2例表現為環狀增強。GTN和非GTN病灶與正常肌層的時間-強度曲線各參數比較均差異有統計學意義(P＜0.05)，即病灶具有早增強、達峰時間早、增強速率塊、峰值強度高等特點。與金標準比較，常規超聲和超聲造影診斷良惡性妊娠相關子宮疾病的符合率分別為82.93%(34/41)、92.68%(38/41)。結論：超聲造影增強特征有助于鑒別妊娠相關子宮病灶良惡性，為臨床治療提供準確信息，有重要臨床應用價值。

常規超聲；超聲造影；妊娠滋養細胞腫瘤

妊娠滋養細胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)來源于胎盤滋養細胞異常增生，是育齡期較常見的婦科惡性疾病之一，也是目前唯一不依賴病理診斷即可確立臨床診斷而進行治療的婦科惡性腫瘤[1-2]。因組織學證據獲取困難，GTN常與團塊型子宮異位妊娠和妊娠物殘留相誤診[3-4]，但治療方式完全不同，盡早明確診斷可避免延誤或過度治療。超聲造影(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)是一種注入造影劑使后散射回聲增強而明顯提高診斷準確率的新型技術，聯合計算機軟件可對感興趣區進行半定量分析和對時間-強度曲線(time-intensity curve，TIC)參數進行定量分析。目前，其較多應用于婦科腫瘤診斷[5-6]，但在GTN診斷方面國內外報道較少[7]。本研究對37例疑診GTN患者的CEUS圖像進行研究，總結良惡性病灶CEUS劑灌注特征。

1 資料和方法

1.1 研究對象

對2015年8月—2016年7月四川大學華西第二醫院37例疑診GTN患者行CEUS檢查，共計41個病灶。納入標準：與妊娠相關，子宮有病灶；疑診GTN且愿意行CEUS檢查者。排除標準：① 常規超聲診斷明確的團塊型宮角妊娠、切口妊娠、肌壁間妊娠及妊娠物殘留；② 患者有藥物過敏史、心臟疾病及嚴重肺部疾病。CEUS檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器和方法

采用PHILIPS公司iU 22、EPIQ 7和iE Elite彩色多普勒超聲診斷儀，均經陰道檢查，探頭頻率3.0～10.0 MHz。造影條件：Contrast/General，顯示雙幅造影界面，機械指數(mechanical index，MI)為0.08。造影劑為聲諾維(SonoVue)。造影前建立靜脈通道，現場配制造影劑，加入5 mL生理鹽水后用力振蕩搖勻，形成乳狀混懸液。檢查前囑患者排空膀胱，常規掃查子宮及附件，取病灶及其相鄰正常肌層為感興趣區，推注造影劑的同時啟動計時按鈕，動態存儲2 min 圖像。脫機分析使用QLAB軟件，自動生成TIC。

1.3 超聲診斷GTN標準

由兩名從事婦產科超聲診斷5年以上經驗的醫師共同診斷。

常規超聲：子宮肌層、宮角、剖宮產瘢痕處或宮腔內病灶，實性或囊實性，回聲均勻或不均勻，病灶內可伴血竇，病灶與周圍子宮肌層分界不清，彩色多普勒顯示病灶內血流豐富呈低阻，可測及動靜脈瘺血流頻譜。

超聲造影：注入造影劑后病灶比正常肌層早增強、高增強，增強后病灶與子宮肌層分界不清楚。病灶增強模式包括彌漫增強、區域增強、網狀增強和環狀增強。

1.4 金標準及隨訪

GTN的診斷[8]分葡萄胎妊娠后GTN診斷標準[國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)，2000]和非葡萄胎后GTN診斷標準。葡萄胎后GTN診斷標準：① 血清人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG)監測(每周1次)，≥4次呈平臺期(±10%)，連續≥3次均較上周上升＞10%，清宮術后≥6個月HCG未降至正常；② 病理診斷。非葡萄胎妊娠后GTN診斷標準：HCG監測(排除再次妊娠和妊娠物殘留，HCG持續高水平)和病理診斷。因此，GTN的金標準為病理診斷和(或)臨床診斷。隨訪至化療結束后≤1年，臨床治愈。非GTN以手術病理為金標準，隨訪至手術后。

1.5 統計學處理

2 結 果

本研究將GTN作為惡性妊娠相關子宮疾病，與良性妊娠相關子宮疾病(非GTN)包括團塊型子宮異位妊娠(宮角妊娠、剖宮產瘢痕妊娠)和妊娠物殘留做對照研究。

惡性即GTN 30例，其中胎盤部位滋養細胞腫瘤 2例、侵蝕性葡萄胎1例及絨毛膜癌1例行子宮全切術，此4例經手術病理確診；余GTN 26例均符合葡萄胎后GTN診斷標準(FIGO，2000)。患者年齡18～50歲，平均(35.68±9.36)歲。26例為單發病灶，4例為2個病灶(均為侵蝕性葡萄胎)，共計34個病灶。病灶最大徑(3.67±2.40) cm (0.9～10.7 cm)。

良性即非GTN 7例，經手術病理證實，包括5例妊娠物殘留和2例團塊型子宮異位妊娠(分別為宮角妊娠和剖宮產瘢痕妊娠)。患者平均年齡(34.00±6.10)歲(28～45歲)。均為單發病灶，病灶最大徑(3.49±1.53) cm(0.6～4.6 cm)。

兩組病灶最大徑比較無統計學差異(P＞0.05)。

2.1 良惡性妊娠子宮相關疾病的CEUS增強模式

GTN組造影增強模式：區域增強44.12%(15/34)(圖1)，彌漫增強29.41% (10/34)(圖1)，環狀增強23.53% (8/34)(圖2)，網狀增強2.94%(1/34)(圖3)。非GTN組造影增強模式：區域增強5例，為妊娠物殘留；環狀增強2例，為團塊型子宮異位妊娠。

2.2 良惡性妊娠子宮相關疾病的TIC定量分析

定量分析41個病灶的TIC參數(表1)。

GTN組和非GTN組病灶與正常肌層TIC各參數比較均有統計學差異(P＜0.05)，即與正常肌層比較，病灶具有早增強、高增強、達峰時間早、增強速率快等特點。

兩組病灶間TIC各參數比較無統計學差異(P＞0.05)，即良惡性病灶在開始增強時間、達峰時間、峰值強度及增強速率無明顯差異。

圖1 滋養細胞腫瘤超聲造影區域增強(M1)和彌漫增強(M2)

圖2 滋養細胞腫瘤超聲造影環狀增強

圖3 滋養細胞腫瘤超聲造影網狀增強

表1 良惡性妊娠相關子宮病灶的時間-強度曲線

2.3 良惡性妊娠子宮相關疾病病灶的超聲結果與金標準比較

41個病灶常規超聲結果與“金標準”的符合率為 82.93% (34/41)：正確診斷34個(GTN 31、非GTN 3)，誤診5個，漏診2個。CEUS與金標準的符合率為92.68% (38/41)：正確診斷38個(GTN33、非GTN5)，誤診3個。CEUS修正常規超聲定性診斷2例(非GTN誤診為GTN)及部位1例(宮腔內誤診為肌壁間)。CEUS診斷GTN的靈敏度和特異度分別為97.06%和71.43%，與金標準一致性的Kappa值為0.73，一致性較好。

病灶邊界：CEUS顯示GTN邊界清楚13個、不清21個；非GTN邊界均清楚，7個。常規超聲顯示GTN邊界清楚8個、不清33個；非GTN邊界清楚1個、不清6個。

3 討 論

GTN是來源于胎盤滋養細胞的一組惡性疾病，病理分為侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌(絨癌)、胎盤部位滋養細胞腫瘤及上皮樣滋養細胞腫瘤[1-2]。常規超聲是目前診斷GTN的最常用檢查方法；CEUS作為實時顯示組織微循環灌注最佳的影像學技術，也較多應用于婦產科疾病診斷[5]。

3.1 GTN臨床及病理基礎

GTN臨床表現為葡萄胎排空、流產、足月產及異位妊娠后不規則陰道流血及β-HCG持續升高或下降不滿意，其病因不明，可能與多胎妊娠有關[9]。國內外文獻報道[8,10-11]，GTN發病率為(0.70～12.1)/1 000次妊娠，其中葡萄胎后GTN的發生率為18%～29%。GTN是一組破壞性極強且易發生轉移的高度惡性腫瘤，只要治療及時，治愈率較高，但仍有極少數患者因誤診而導致疾病廣泛轉移，繼發嚴重并發癥，甚至死亡，故早期診斷是改善預后的關鍵[12]。滋養細胞具有增生活躍，侵襲和破壞母體組織，血管活性等特性，能取代血管內皮細胞而形成血管內皮層，極易進入母體血液循環，囊胚經絨毛間隙從母體血液獲得營養成分[13]。絨毛外滋養細胞在孕8周時侵入子宮內膜血管壁，孕14周時入侵子宮肌層動脈。正常妊娠滋養細胞入侵母體具有自限性，但具體機制尚不清楚[13]。因此，正常滋養細胞在妊娠早期侵襲和破壞母體血管僅局限于宮腔。GTN無固定腫瘤血管，靠侵襲并破壞鄰近血管獲取營養，過度增生的滋養細胞侵犯子宮肌層和破壞血管，使肌層血管構筑異常，如血管數量增多、走向異常及動靜脈吻合形成等，并在早期侵入母體血液發生遠處轉移[14]。滋養細胞在早期有無引起子宮肌層血管構筑改變，是CEUS診斷良惡性妊娠相關子宮病灶的病理基礎[15-16]。

3.2 妊娠相關子宮疾病的CEUS特征

3.2.1 CEUS增強模式特點

本研究中GTN以區域增強為主，其次為彌漫增強，與文獻報道[7]GTN以彌漫增強為主不同。其原因可能為過度增生的滋養細胞侵犯子宮肌層和破壞血管，使肌層血管構筑改變，如血管數量增多或形成較大血竇，造影劑進入腫瘤內血管或血竇后迅速顯影，表現為彌漫增強，而腫瘤中血管、壞死組織比例及壞死部位不同則表現出不同的增強模式。文獻報道，絨毛膜癌伴壞死時增強模式有特征性[7]，以環狀增強為主。原因是絨毛膜癌靠滋養細胞侵蝕血管獲取養分，隨病灶向外增大擴張，其中心區域出現缺血壞死。本研究以侵蝕性葡萄胎為主，增強模式以區域增強為主，因樣本量少，未能對GTN進行病理分組研究。本研究中團塊型子宮異位妊娠均表現為環狀增強，原因為CUES造影劑微泡進入母體經血液循環至絨毛間隙，但不能通過胎盤屏障，相關研究也證實團塊型子宮異位妊娠均表現為環狀增強[3,7,16]。本研究中妊娠物殘留均表現為區域增強，邊界清楚，早增強，消退緩慢。CEUS靜脈團注造影劑后，通過實時顯示造影劑的運動分布可更加明確病灶部位、邊界，有助于臨床判斷是否存在妊娠物殘留及活性殘留物的體積、部位和供血豐富程度等信息，指導后期臨床治療。

3.2.2 CEUS定量分析

良惡性妊娠相關子宮疾病的CEUS TIC有特征性：定量分析病灶與正常肌層TIC參數有統計學差異(P＜0.05)，病灶均表現為早增強、高增強、達峰時間早、增強速率快，因此造影后病灶邊界較造影前顯示更清楚。該特征與滋養細胞侵襲母體血管形成低阻血流有關。良性與惡性妊娠相關子宮病灶相比，TIC定量參數分析無統計學差異(P＜0.05)，表明TIC定量分析不能反映滋養細胞是否異常增生。原因是正常或異常增生的滋養細胞均具有增生活躍，侵襲和破壞母體組織，血管活性等特性。

3.3 CEUS在GTN診斷中的臨床應用價值

常規超聲可通過觀察妊娠相關子宮病灶實性或囊實性、與子宮肌層分界不清、血竇、血供豐富、呈高速低阻血流頻譜或動靜脈瘺血流頻譜等而診斷GTN。但由于部分非GTN病灶具有相同的超聲表現甚至病灶內血竇呈蜂窩狀改變[3,17-18]，常規超聲診斷GTN病灶與金標準的符合率較高，為82.93% (34/41)，但排除非GTN仍信心不足。本研究中，2例GTN在常規超聲檢查時未發現病灶，而在CEUS檢查時檢出造影劑增強區且具有TIC參數特點，由此表明CEUS較常規超聲具有更高的病灶檢出率。本研究中，CEUS診斷GTN的靈敏度和特異度分別為97.06%和71.43%，與金標準的符合率為92.68%(38/41)，Kappa值為0.73，各指標均高于文獻報道[7]。CEUS利用造影劑對比增強，更易清楚顯示病灶部位、邊界。另外，良惡性妊娠相關子宮疾病病灶的CEUS增強模式不同，故CEUS可有效提高對GTN的診斷準確率。

3.4 研究局限性

本研究為回顧性分析，樣本量少，存在以下不足：① 納入惡性組的對象以侵蝕性葡萄胎為主，未能對不同病理類型GTN進行分組觀察和分析；② 納入良性組的對象較少，其原因為常規超聲對非GTN具有較高診斷價值，僅在非GTN病灶較大、與子宮肌層關系不清、血流異常豐富或形成較大血竇常規超聲鑒別困難時，才行CEUS檢查。

綜上所述，良惡性妊娠相關子宮疾病的CEUS圖像有特征性，常規超聲檢查發現可疑子宮GTN病灶，診斷信心不足時，應用CEUS可提高GTN的檢出率和診斷正確率，為臨床提供治療依據。正確診斷GTN可避免延誤治療，預防并發癥發生；并可避免不必要的過度治療。

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Application of contrast-enhanced ultrasound in diagnosis of uterine gestational trophoblastic neoplasia

YAN Xiayu, LUO Hong, YANG Fan, TIAN Tian
(Department of Diagnostic Ultrasound, West China Second University Hospital, Sichuan University, Key Laboratory of Obstetric & Gynecologic and Pediatric Diseases and Birth Defects of Ministry of Education, Chengdu 610041, Sichuan Province, China)

Objective:To investigate the diagnostic value of contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in gestational trophoblastic neoplasia (GTN).Methods:Thirty-seven cases with 41 suspicious GTNs were reviewed, which were examined by conventional ultrasound and CEUS from August 2015 to July 2016 in West China Second University Hospital, Sichuan University.Malignant masses were enrolled in GTN group including 30 cases with 34 masses and benign masses were enrolled in non-GTN group including 7 cases with 7 masses. All the masses were confirmed by “gold standard” (pathological results and clinical cure).Results:The enhancement patterns of GTNs: 44.12% (15/34) showed regional enhancement, 29.41% (10/34) showed diffuse enhancement. The enhancement patterns of non-GTNs: 5 cases with pregnancy residues showed regional enhancement, 2 cases withmass-type uterine ectopic pregnancy showed ring-like enhancement. There were significant differences in the parameters of timeintensity curve between GTNs or non-GTNs and normal muscle layer (P＜0.05). All lesions showed earlier initial time and peak time,greater enhancement rate and higher peak intensity than the normal muscle layer. Compared with the “gold standard”, the coincidence rates of ultrasound and CEUS in the diagnosis of benign or malignant pregnancy-associated uterine diseases were 82.93% (34/41)and 92.68% (38/41), respectively.Conclusion:The CEUS features of benign and malignant pregnancy-associated uterine diseases were different, which are helpful in the differential diagnosis. In addition, CEUS provides more accurate information and application value.

Conventional ultrasonography; Contrast-enhanced ultrasonography; Gestational trophoblastic neoplasia

Luo Hong E-mail: luohongcd1969@163.com

R445.1

A

1008-617X(2017)03-0177-06

2017-05-31）

四川省科技廳應用基礎研究支撐項目(No：2012JY0083)

羅紅 E-mail：luohongcd1969@163.com