雙聯抗血小板治療腦梗死急性期的安全性和有效性分析

羅秋華，張 蓓

（四川省成都市第二人民醫院神經內科，四川 成都 610017）

雙聯抗血小板治療腦梗死急性期的安全性和有效性分析

羅秋華，張 蓓

（四川省成都市第二人民醫院神經內科，四川 成都 610017）

目的探討雙聯抗血小板治療腦梗死急性期的安全性和有效性。方法 選擇醫院首次診斷為急性腦梗死的患者300例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各150例。對照組采用阿司匹林腸溶片200 mg，1次／天；觀察組應用口服阿司匹林腸溶片100 mg，1次／天，同時口服硫酸氫氯吡格雷片75 mg，1次／天，連續服用21 d停服氯吡格雷，僅口服阿司匹林。兩組患者治療時間均為4周。結果 治療后，兩組患者血清C反應蛋白水平較治療前降低，且觀察組改善更明顯（P＜0.05）；兩組患者的神經功能缺損程度（NIHSS）評分較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）；觀察組治療總有效率為86.00%，明顯高于對照組的76.67%（P＜0.05）；兩組不良反應發生率比較無明顯差異（4.00%比2.00%，P＞0.05）。結論 雙聯抗血小板治療急性期腦梗死安全性相似，但有效性更好，值得臨床推廣。

雙聯抗血小板；腦梗死急性期；安全性；有效性

急性腦梗死(ACI)又稱缺血性腦卒中，是多種因素引起腦部血液循環障礙，導致缺血缺氧，繼發局限性的缺血性壞死或軟化，伴發相應神經功能缺損[1]。腦卒中已成為嚴重威脅人們健康的主要疾病，其中急性腦梗死約占腦卒中的70%[2]。腦梗死致殘率和致死率較高，在其急性期臨床采用抗血小板類藥物治療是唯一具有循證醫學證據[3]的治療方法。阿司匹林作為乙酰化環氧合酶-1(COX-1)抑制劑，對血小板的聚集進行有效阻斷。氯吡格雷是一種血小板膜二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑，可快速、高效阻斷血小板聚集。兩者聯用可以產生高效的抗血小板聚集作用，對腦梗死急性期的治療效果較好，但腦梗死急性期往往可繼發微量腦出血，強化抗血小板治療是腦出血的高危因素。故臨床慎重應用雙聯治療[4]。雙聯抗血小板治療是急性冠脈綜合征的基礎治療方案，已被證實安全、有效[5]。本研究中對腦梗死急性期采用雙聯抗血小板治療，療效較好，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合第四屆全國腦血管病會議所修訂的腦梗死疾病診斷標準[6]，且經頭MRI證實；發病時間超過48 h；神經功能缺損程度（NIHSS）評分小于10分；本研究經我院醫學倫理委員會通過，患者、家屬均簽訂知情同意書。

排除標準：合并腦外傷、腦腫瘤、腦血管畸形等；近期大手術史；嚴重消化道潰瘍血液系統疾病；合并有心、肝、腎等功能不全；依從性差；臨床資料不完整。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝150）

病例選擇與分組：選擇2013年1月至2016年1月我院首次診斷為急性腦梗死的患者300例。采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各150例。兩組患者一般資料比較無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均給予調整血脂、改善循環、營養神經、改善認知功能等常規治療，同時根據患者自身疾病如高血壓、糖尿病等予對癥治療。對照組患者應用阿司匹林腸溶片（Bayer Health Care Manufacture，進口藥品準字號J20130078，規格為每片 100 mg）200 mg，1 次 ／天；觀察組患者口服阿司匹林腸溶片100 mg，1次／天，同時口服硫酸氫氯吡格雷片(商品名波立維，Sanofi Winthrop Industrie，France，進口藥品準字號 J20130083，規格為每片 75 mg)75 mg，1次／天，連續服用 21 d停用氯吡格雷，僅口服阿司匹林。兩組患者治療時間均為4周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

比較兩組患者的不良反應發生率，包括微量腦出血、泌尿系統出血、胃腸道出血及皮下瘀斑，其中微量腦出血根據臨床癥狀和CT檢查判斷。比較治療前后血清C反應蛋白水平及神經功能NIHSS評分，包括意識水平、凝視、視野、上肢運動、面癱、共濟失調、語言、下肢運動、感覺、構音障礙和忽視癥共11項。得分越高，表明癥狀越重。

根據中國腦血管學術會議制訂的NIHSS評分標準進行臨床療效評判[7]。痊愈：病殘程度0級，NIHSS評分比治療前下降91%以上；顯效：病殘程度 1～3級，NIHSS評分比治療前下降46% ～90%；有效：NIHSS評分比治療前下降18% ～45%；無效：NIHSS評分比治療前下降低于18%或增加。總有效＝痊愈+顯效+有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計軟件處理數據。計量資料以均數±標準差表示，行 t檢驗；計數資料以百分表示，行 χ2檢驗，等級資料采用非參數秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)，n＝150]

表3 兩組患者臨床指標比較(±s)

表3 兩組患者臨床指標比較(±s)

組別血清C反應蛋白（m g／L）N I H S S評分（分）觀察組對照組t值P值治療前9.6 ± 2.3 9.0 ± 2.4治療后8.3 ± 2.2 8.4 ± 2.3 5.3 2 4 0.0 3 2治療前8.3 ± 2.0 8.0 ± 2.2治療后4.1 ± 1.4 5.6 ± 1.6 5.6 2 4 0.0 3 0

3 討論

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)，n＝150]

腦梗死患者腦血管急性閉塞，神經系統發生缺血壞死，導致功能性障礙。血管內皮損傷學說認為，體內血膽固醇水平升高，腦動脈血管發生粥樣硬化，管腔狹窄，血液黏稠度升高，血流阻力增大，血小板聚集增多，產生血栓，腦供血不足形成腦梗死[8]。腦梗死的治療有介入和藥物治療2種，目前臨床治療以藥物治療為基礎。研究證實，腦梗死急性期服用抗血小板藥物較未服用抗血小板藥物患者的血管再通率明顯增加，降低了血管的再閉塞率[9]。阿司匹林是環氧合酶抑制劑，是目前唯一具有缺血性腦血管病一級和二級預防循證醫學證據的抗血小板藥物，可完全抑制COX-1酶活性，有效阻斷血小板聚集，起到預防卒中的作用。目前，臨床單用阿司匹林腸溶片抗血小板治療效果均不理想。一項隨機雙盲安慰劑對照試驗結果顯示，腦卒中急性期使用阿司匹林抗血小板治療，單用阿司匹林較安慰劑組并不能降低腦血管病急性期進展性卒中的發病率，遠期評價也不甚良好[10]。

波立維作為另外一種抗血小板聚集藥物，在機體內的作用機制不同于阿司匹林，其活性代謝產物可選擇性與 ADP（P2Y12）受體結合，進而使 GPⅡb／Ⅲa復合物的活化受阻，從而抑制血小板聚集并有抗炎作用[11]。本研究結果顯示，阿司匹林聯合波立維對急性腦梗死患者，治療效果較好，總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。治療后，觀察組NIHSS評分明顯優于對照組，但阿司匹林聯用波立維是否增加出血風險，是臨床醫生關注的重點。小皮層下卒中的二級預防（SPS3）試驗[12]曾因為二者聯用后較單用阿司匹林組顯著增加出血事件發生率而停止繼續入組聯用。在本研究中，聯用阿司匹林及波立維出血發生率未增加，無致死性的出血事件發生，表明急性期短期聯用可能是安全的。

C反應蛋白是機體在炎癥或組織損傷時由肝臟合成的一種急性時相蛋白，是人體內非特異性炎性反應的敏感標志物之一[13]，是臨床檢測缺血性腦卒中系統性炎性反應和組織損傷的可靠標志物，可反映缺血性卒中病情的整體狀態[14]。在急性腦梗死患者中，C反應蛋白水平升高的可能原因為：腦組織損傷后，細胞膜分離，膽堿磷酸分子及C反應蛋白結合位點暴露，白細胞介素-6將信息傳遞給肝臟，導致C反應蛋白的產生。另外，腦組織損傷后血液剪應力增加，可能通過內皮細胞導致組織因子產生增加，誘發炎性反應，導致包括C反應蛋白在內的急性相蛋白升高。同時，C反應蛋白可增強LDL-C的氧化作用，炎癥細胞的浸潤使斑塊不穩定，易發生爆裂，造成栓塞和血栓形成。在腦梗死的中心，早期神經元損傷可引起興奮性氨基酸釋放，Ca2+超載和內流，脂質過氧化，神經元凋亡，產生細胞因子和黏附分子，使缺血損傷向炎癥損傷轉變，加重繼發性腦損傷[15]。本研究結果顯示，兩組不良反應發生率比較無差異，治療后觀察組的血清C反應蛋白水平較對照組明顯降低，NIHSS評分降低，治療有效率明顯提高，差異均有統計學意義。

綜上所述，雙聯抗血小板治療腦梗死急性期安全性和有效性均較好，但關于雙抗治療的最佳時間有待更大樣本的臨床研究。

[1]牟方波，郭 鵬，盧正海，等.急性腦梗死的中西醫研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2010，8(2):220-223.

[2]艾清秀，楊 兵，胡亞飛，等.頸動脈彩超結合ABI檢測對動脈粥樣硬化腦梗死患者的應用研究[J].中國實驗診斷學，2015，19(5):785-787.

[3]徐安定，黎泳欣，黃立安.急性缺血性卒中／短暫性腦缺血發作的早期抗血小板治療研究進展[J].中國新藥雜志，2011，20(11):968-972.

[4]黃如訓，蘇鎮培.腦卒中[M].北京:人民衛生出版社，2012:139.

[5]蘇 暢.雙聯抗血小板聯合降脂治療急性腔隙性腦梗死的安全性與療效觀察[J].中國處方藥，2014，8(14):53.

[6]中華神經科學會中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志，1996，29(6):379-380.

[7]全國第四屆腦血管病學術會議.腦卒中病人神經功能缺損程度評分標準及臨床療效評定標準(1995)[J].中華神經科雜志，1996，29(6):381-383.

[8]Saňák D，Kuliha M，Herzig R，et al.Prior use of antiplatelet therapy can be associated with a higher chance for early recanalization of the occluded middle cerebral artery in acute stroke patients treated with intravenous thrombolysis[J].Eur Neurol，2012，67(1)：52-56.

[9]武鐘毅，王保愛.阿司匹林聯合氯吡格雷治療進展性腦梗死的有效性與安全性[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2015，13(3):366-368.

[10]Bousser MG，Amarenco P，Chamorro A，et al.Terutroban versus aspirin in patients with cerebral ischaemic events(PERFORM)：a randomised，double-blind，parallel-group trial[J].Lancet，2011，377(9782)：2013-2022.

[11]楊汶剛.氯吡格雷治療急性腦梗死136例療效觀察[J].中國醫藥指南，2011，9(36):152-153.

[12]SPS3 Steering Committee.Clinical advisory：Secondary prevention of small subcortical strokes trial:NINDS stops treatment with combination antiplatelet therapy(clopidogrel plus aspirin)due to higher risk of major hemorrhage and death[R ／OL].http: ／／www.nim.nih.gov／database ／alerts ／2011 ninds stroke.html.

[13]Wikins J，Gallimore JR，Moore EG，et al.Rapid automated high sensitivity enzyme immunoassay of C-reactive protein[J].Clin Chem，1998，44(1)：1358-1361.

[14]Di NM， Papa F.Inflammation， hemostatic markers， and antihromboric agents in relation to long-term risk of new cardiovascular events in first-ever ischemic stroke patients[J].Stroke，2002，33(7)：1763-1771.

[15]Willerson JT，Ridker PM.Infammation as a cardiovascular risk factor[J].Circulation，2004，109(Suppl 21)：2-10.

Clinical Safety and Effectiveness of Dual Antiplatelet Therapy in Treating Acute Cerebral Infarction

Luo Qiuhua,Zhang Bei
(Department of Neurology,The Second People′s Hospital of Sichuan,Chengdu,Sichuan,China 610017)

ObjectiveTo investigate the clinical safety and effectiveness of dual antiplatelet therapy in treating acute cerebral infarction.Methods A total of 300 patients firstly diagnosed as acute cerebral infarction admitted to our hospital were divided into the control group and the observation group by the random number method,150 cases in each group.The control group was given 200 mg Aspirin Enteric-Coated Tablets,1 time ／d,while the observation group was given 100 mg Aspirin Enteric-Coated Tablets,1 time ／d,and 75 mg Clopidogrel Hydrogen Sulphate Tablets,1 time ／d.After 21 days of continuous use of the two drugs,only Aspirin Enteric-Coated Tablets were taken.The two groups were treated for 4 weeks.Results After treatment,the levels of serum C-reactive protein in the two groups were significantly lower than those before treatment,and the improvement in the observation group was more obvious(P＜0.05),After treatment,the NIHSS scores in the two groups were significantly lower than those before treatment,and the observation group was significantly lower than the control group(P ＜ 0.05).The total effective rate of the observation group was 86.00%,which was significantly higher than 76.67% of the control group(P ＜ 0.05).There was no difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups(4.00% vs 2.00%,P ＞ 0.05).Conclusion Dual antiplatelet therapy for treating acute cerebral infarction has similar safety and better effectiveness,it is worthy of clinical promotion.

dual antiplatelet therapy;acute cerebral infarction;safety;effectiveness

R969.4；R973+.2

A

1006-4931(2017)17-0037-03

10.3969 ／j.issn.1006-4931.2017.17.012

羅秋華，女，碩士研究生，副主任醫師，研究方向為腦血管病及慢性疾病，（電話）028-65108285（電子信箱）2528314764＠ qq.com。

2017－05－06；

2017－06－19)