阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)對(duì)TIA患者凝血功能的影響

萬迎杰 簡立國 張宗陽 王水紅 李素嬌 劉程光 劉亞平 魏科輝

1)郟縣人民醫(yī)院，河南 郟縣 467100 2)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450014

·論著臨床診治·

阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)對(duì)TIA患者凝血功能的影響

萬迎杰1)簡立國2)△張宗陽1)王水紅1)李素嬌1)劉程光1)劉亞平1)魏科輝1)

1)郟縣人民醫(yī)院，河南 郟縣 467100 2)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450014

目的探討阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者血小板聚集率和纖維蛋白原的影響。方法100例短暫性腦缺血發(fā)作患者隨機(jī)分為2組，在常規(guī)控制血壓、血糖、血脂等基礎(chǔ)上，治療組給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療，對(duì)照組給予阿司匹林，其中阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d。觀察2組血小板聚集率與纖維蛋白原相關(guān)指標(biāo)及臨床療效。結(jié)果治療7～14 d后，與對(duì)照組比較，治療組血小板聚集率顯著改善(P<0.05)，纖維蛋白原水平下降更顯著(P<0.05)；治療組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血并發(fā)癥。結(jié)論阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)治療短暫性腦缺血發(fā)作可改善患者血小板聚集率，降低纖維蛋白原水平，臨床療效顯著。

短暫性腦缺血發(fā)作；氯吡格雷；阿司匹林；血小板聚集率；纖維蛋白原

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是缺血性腦血管病的主要信號(hào)，是由于腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性缺血而引起的短暫性神經(jīng)功能障礙[1]，無畸形梗死伴發(fā)證據(jù)。TIA是致殘性腦卒中的重要先兆[2]，發(fā)病機(jī)制尚不明確。從目前研究來看[3]，短暫性腦缺血發(fā)作是由血管狹窄及斑塊脫落形成的微栓子最終造成動(dòng)脈栓塞引起。抗血小板聚集是目前短暫性腦缺血最常見的治療措施。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療TIA可有效降低復(fù)發(fā)率，相對(duì)安全，但對(duì)其應(yīng)用劑量和療程及安全性等均未達(dá)成共識(shí)[4-7]。本研究通過對(duì)100例短暫性腦缺血患者的臨床資料進(jìn)行分析，觀察阿司匹林與氯吡格雷雙抗對(duì)TIA患者血小板聚集率、纖維蛋白原的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1一般資料選擇2014-09—2016-09在我科住院的TIA患者100例，男56例，女44例；年齡34～79歲，平均60.3歲；既往病史：高血壓46例，血脂異常19例，冠心病14例，糖尿病13例，心房纖顫8例；臨床表現(xiàn)：肢體無力34例，肢體麻木24例，頭暈16例，失語11例，黑蒙或失明7例，跌倒3例，耳鳴3例，吞咽障礙1例，短暫性遺忘1例；發(fā)作時(shí)間<10 min 63例，10～20 min 21例，>20～30 min 9例，>30 min 7例。診斷依據(jù)為全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除各類型癲癇、蛛網(wǎng)膜下腔出血、嚴(yán)重心肺疾病、惡性腫瘤、梅尼埃病、血液病等。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組50例，男27例，女23例，年齡(53.4±12.8)歲；對(duì)照組50例，男29例，女21例，年齡(52.9±12.6)歲。2組年齡、性別等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1．2治療方法短暫性腦缺血發(fā)作患者按國家臨床管理路徑在相同基礎(chǔ)治療上，治療組首次劑量口服阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg，之后服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d；對(duì)照組給予首次劑量阿司匹林300 mg口服，之后阿司匹林100 mg/d，治療30 d。

1．3觀察指標(biāo)記錄入院前、治療7～14 d后各組血小板聚集率及纖維蛋白原數(shù)值，血小板聚集儀為美國Helena進(jìn)口，纖維蛋白原使用ELISA法檢測。治療7～14 d后對(duì)2組進(jìn)行療效觀察。顯效：治療后3 d內(nèi)發(fā)作控制，30 d內(nèi)未再發(fā)作；有效：發(fā)作3～7 d內(nèi)控制，發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間較前減少50%～80%；無效：治療7 d內(nèi)未控制病情；惡化：進(jìn)展為腦梗死。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。隨訪30 d后，觀察進(jìn)展為腦卒中的情況，復(fù)發(fā)患者DWI檢查陽性視為進(jìn)展為卒中。進(jìn)展為腦梗死判斷標(biāo)準(zhǔn)：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[9]。比較2組出血性事件的發(fā)生率。

2 結(jié)果

2．1 2組臨床療效比較治療組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表 1 2組臨床療效比較 [n(%)]

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05

2．2 2組不良反應(yīng)率比較治療組發(fā)生出血事件2例(4.0%)，對(duì)照組1例(2.0%)，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2．3 2組血小板聚集率及纖維蛋白原水平比較治療前，2組血小板聚集率、纖維蛋白原比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組血小板聚集率、纖維蛋白原均下降，且治療組較對(duì)照組下降更顯著(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后血小板聚集率、纖維蛋白原水平比較

3 討論

近年來我國腦血管病患病率呈逐年上升趨勢，主要是缺血性卒中，且非心源性卒中發(fā)病率高。短暫性腦缺血發(fā)作在短期內(nèi)發(fā)生腦梗死的危險(xiǎn)高于心血管事件[10]，起病時(shí)其臨床癥狀往往并不嚴(yán)重，易被患者及臨床醫(yī)生所忽視。短暫性腦缺血存在多種病因，如心臟病、高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖等，可反復(fù)發(fā)作，通常被認(rèn)為是腦梗死的先兆[11]。近期研究表明，7 d內(nèi)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)4%～10%，30 d內(nèi)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)4%～8%。及時(shí)針對(duì)性的治療，將大大降低腦梗死的發(fā)生率和致殘率。然而，若不規(guī)范治療，極易復(fù)發(fā)或進(jìn)展，從而導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。

短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)病機(jī)制傾向于以下幾種：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、不穩(wěn)定反復(fù)脫落而致頻繁發(fā)作；一過性的低血壓致狹窄血管的狹窄處血流進(jìn)一步減少而導(dǎo)致短暫性腦缺血發(fā)作；血管痙攣及炎癥等?；谝陨习l(fā)病機(jī)制，臨床主要通過防止斑塊脫落及應(yīng)用抗血小板藥物阻斷TIA的發(fā)生。一旦患者出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作，應(yīng)立即采用抗血小板藥物治療。阿司匹林主要通過抗血小板凝聚阻止腦梗死發(fā)展，主要作用于血小板環(huán)氧化酶，使其失活而抑制TXA2的合成，從而起到抗栓作用，其作用相對(duì)局限[12]。氯吡格雷是血小板ADP受體拮抗劑，其通過抑制ADP與血小板膜受體相結(jié)合，使纖維蛋白原無法與之相結(jié)合，從而阻斷血小板凝集[13]，除顯著抗血小板作用外還有很好的抗炎作用。兩者互不干擾，相互協(xié)作，共同抵抗血小板活化。血小板活化在急性缺血性事件中起關(guān)鍵作用。如何抗血小板活化是目前研究血栓性疾病的熱點(diǎn)，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損害時(shí)，血小板活化及凝血系統(tǒng)均被啟動(dòng)，凝血酶、凝血酶敏感蛋白等均可激活血小板GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物纖維蛋白原受體，使其空間結(jié)構(gòu)改變，纖維蛋白原與血小板相結(jié)合，從而促使血栓形成[14]。

本研究中，治療組血小板聚集率改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，纖維蛋白原下降更顯著，且臨床療效顯著。阿司匹林與氯吡格雷均為抗血小板聚集藥物，但其作用機(jī)制完全不同，避免了單獨(dú)使用出現(xiàn)藥物抵抗現(xiàn)象，而造成不良事件。纖維蛋白原作為凝血反應(yīng)中的關(guān)鍵因子，TIA患者血漿中的纖維蛋白原水平偏高。本研究中其顯著下降也預(yù)測了TIA患者的治療效果[15]。TIA患者早期阿司匹林與氯吡格雷雙聯(lián)治療可使血小板活化得到有效控制，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷明顯恢復(fù)，顯著減少其復(fù)發(fā)并阻止其進(jìn)展為腦梗死。2組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的出血性事件，安全有效，不增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。這與CHANC研究證實(shí)TIA患者早期短期應(yīng)用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)相符。阿司匹林與氯吡格雷從不同的路徑抑制血小板的凝聚，有效抵抗了血小板的活化，有效抑制了血栓的形成，聯(lián)合藥物作用于血小板的活化、血栓的起始環(huán)節(jié)，防止了患者的病情發(fā)展，這也符合2014年AHA/ASA指南關(guān)于抗血小板治療的推薦更新，即TIA患者在發(fā)病24 h內(nèi)就可以啟動(dòng)阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷能有效降低TIA患者的血小板聚集率及纖維蛋白原水平，且臨床效果顯著，安全性較高，出血風(fēng)險(xiǎn)小，減少了腦梗死的發(fā)生，提高了患者的生活質(zhì)量。

[1] 樓小亮．短暫性腦缺血發(fā)作的研究進(jìn)展[J]．中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2007，27(24)：1 965-1 967．

[2] 姚曉喜，黃鳳珍，易繼平，等．阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療短暫性腦缺血發(fā)作的臨床效果分析[J]．中國現(xiàn)代醫(yī)生，2016，54(9)：28-30．

[3] 劉書芳，鄭春玲．短暫性腦缺血發(fā)作后發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測[J]．中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17(13)：93-94．

[4] 駱迪，畢齊．肢體抖動(dòng)型短暫性腦缺血發(fā)作的研究進(jìn)展[J]．中國卒中雜志，2012，7(1)：68-70．

[5] 駱迪，畢齊．青年短暫性腦缺血發(fā)作患者危險(xiǎn)因素及預(yù) 后隨訪研究[J]．中國卒中雜志，2012，7(1)：17-22．

[6] 黃維，畢齊．短暫性腦缺血發(fā)作新進(jìn)展[J]．中國卒中雜志，2014，9(10)：874-879．

[7] 李俊玉，畢齊．關(guān)于短暫性腦缺血發(fā)作的最新認(rèn)識(shí)[J]．中國卒中雜志，2012，7(1)：36-39．

[8] 中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)，中華神經(jīng)外科學(xué)會(huì)．各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)(1995)[J]．中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：379-380．

[9] 王擁軍．卒中單元[M]．北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2004：504-506．

[10] 馮世瑾．短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)展至腦梗死危險(xiǎn)因素分析[J]．白求恩軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，7(5)：294-295．

[11] 吳國訪．短暫性腦缺血發(fā)作與腦梗死的相關(guān)因素分析[J]．中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16(5)：49-50．

[12] 馬曉紅，程遠(yuǎn)芳，于小兔．阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性腦梗死48例療效觀察[J]．中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16(5)：50-52．

[13] 吳桂萍，李田昌．氯吡格雷研究新進(jìn)展[J]．臨床薈萃，2006，21(7)：616-619．

[14] 何來鵬，徐志恩．血小板膜GPⅡb/Ⅲa及其在腦梗死防治中應(yīng)用的研究進(jìn)展[J]．神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生，2011，11(2)：204-206．

[15] 黎珍，蔡來新，吳智，等．氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對(duì)短暫性腦缺血發(fā)作患者血漿纖維蛋白原、D-二聚體和C反應(yīng)蛋白的影響[J]．疑難病雜志，2017，16(7)：661-663．

[16] Jickling GC．Comment：TIA response to antiplatelets stratified by glycated albumin[J]．Neurology，2015，84(13)：1 334．

[17] Geraghty OC，Paul NL，Chandratheva A，et al．Low risk of rebound events after a short course of clopidogrel in acute TIA or minor stroke[J]．Neurology，2010，74(23)：1 891-1 896．

(收稿 2017-02-15)

責(zé)任編輯：夏保軍

Effectofaspirinandclopidogrelonplateletaggregationrateandfibrinogeninpatientswithtransientischemicattack

WanYingjie﹡，JianLiguo，ZhangZongyang，WangShuihong，LiSujiao，LiuChengguang，LiuYaping，WeiKehui

﹡ThePeople’sHospitalofJiaxian，Jiaxian467100，China

ObjectiveTo investigate the effect of aspirin and clopidogrel on platelet aggregation rate and fibrinogen in patients with transient ischemic attack．MethodsBased on the normal control of blood pressure，blood sugar and blood fat，100 patients with TIA were randomly distributed into aspirin and clopidogrel combined group (treatment group) and aspirin group (control group) under the condition of 100 mg/d aspirin and 75 mg/d clopidogrel．Then related indexes of platelet aggregation rate and fibrinogen and clinical effects were observed．ResultsAfter the treatment of 7-14 days，the improvement of platelet aggregation rate was statistically significant in the treatment group (P<0.05)；the decrease of fibrinogen level was more evident (P<0.05)．Clinical effects of treatment group was much better than control group (P<0.05)．Neither of the two groups had a serious hemorrhagic complication．ConclusionAspirin and clopidogrel in the treatment of TIA can improve platelet aggregation rate and decrease fibrinogen level，with an evident clinical effect．

Transient ischemic attack；Clopidogrel；Aspirin；Platelet aggregation rate；Fibrinogen

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.15.028

R743.31

A

1673-5110(2017)15-0087-03

△通信作者：簡立國，碩士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：心血管疾病的介入治療。Email：jlg0919@163.com