兒童結核病流行病學概述

王慧珍，李奇鳳，羅新輝，孫荷

(1.新疆醫科大學，新疆烏魯木齊830054；2.新疆兒科研究所新疆維吾爾自治區人民醫院，新疆烏魯木齊830001)

兒童結核病流行病學概述

王慧珍1，李奇鳳2，羅新輝2，孫荷2

(1.新疆醫科大學，新疆烏魯木齊830054；2.新疆兒科研究所新疆維吾爾自治區人民醫院，新疆烏魯木齊830001)

兒童結核病由于其發病隱匿、臨床癥狀不典型等自身特點而使學者及公共衛生部門所忽視，但兒童結核病可以更好地評估地區的結核病負擔，重視兒童結核病疫情對終止結核有重大意義。本文就兒童結核病流行病學近況做一概述。

兒童；結核病；流行病學

結核病(tuberculosis，TB)是由結核分枝桿菌引起的慢性感染性疾病。根據世界衛生組織(WHO)最新報告顯示：2015年，世界范圍內估計約有1 040萬新發病例，其中兒童有100萬例，占到新發病例的10%[1]。兒童結核病由于其發病隱匿、臨床癥狀不典型及診斷困難一直以來被大家所忽視，直到2012年，WHO第一次將兒童結核病列入其年度報告中[2]，才慢慢引起學者的注意。近年來，兒童結核病的發病率雖在緩慢下降，但多重耐藥性結核病例確診的越來越多，其治療方案更復雜、花費更大[3]；并且兒童結核病易發展為嚴重類型，如播散性結核病[4]。因此，有必要就兒童結核病流行病學近況做一綜述，首先我們討論兒童結核病的自然發病史及其影響因素；其次，我們將探討兒童結核病在全球不同地區的流行情況；最后做一簡單總結及美好展望。

1 兒童結核病的自然發病史及其影響因素

一般結核分枝桿菌達終端肺泡，然后克服人體免疫系統使感染者發病。結核病最主要的傳染源是開放性肺結核(open pulmonary tuberculosis)患者，而兒童患結核病首先要暴露于傳染源。在暴露于傳染源后，若兒童對結核抗原敏感，結核菌素皮膚試驗(tuberculin Skin Test，TST)或干擾素-γ釋放試驗(interferon Gamma Release Assay，IGRA)陽性則表示他們感染了結核桿菌，隨時間推移結核桿菌成倍繁殖最終克服人體免疫系統，導致結核病的發生。在結核暴露→感染→發病的各個過程中，均存在危險因素影響著結核病的發生，這些危險因素我們將依次進行討論。

1.1 暴露因素①人口因素：對兒童結核病暴露影響最大的是社區結核病流行狀況，在結核病高發區，兒童暴露結核病風險更高；其次是人口密度，隨著人口密度的增加，人接觸越來越密切而增加兒童暴露的風險。②年齡因素：在日常生活中年長兒童較年幼兒童有更多與成年人接觸的機會，因此他們暴露風險更大。③居家因素：家庭結構及社會睡眠行為都會影響兒童暴露風險。在以家庭為核心的地區，所有成員都睡在同一個房間，這將大大增加兒童暴露的風險。④氣候因素：降溫和降雨會減少兒童在相對安全的戶外活動時間，相反可增加結核病暴露的室內時間，開窗保持室內通風可以減少室內暴露風險[5]。⑤社交學習：兒童被帶去乘坐公共交通、參加家庭或宗教集會等都增加兒童的暴露風險[6]；學校教室和宿舍人口密度大、通風情況差，尤其是農村寄宿制學校，都直接影響兒童的暴露風險[7]。⑥人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)及酒精因素：這兩個因素的流行與結核病有著密切而復雜的關系，感染HIV的成人得結核病的機率顯著增加[8-9]。兒童與感染HIV的成年人一起生活很可能增加感染HIV的風險，因此暴露于結核病的風險增加。濫用酒精者免疫功能低下亦不太愿意主動就診，更容易患結核病，致使居住在酒精影響的家庭兒童結核病暴露的風險增加[10]。

1.2 感染因素兒童在暴露于傳染源后并不一定都被感染，在暴露后發展至結核感染主要受以下危險因素影響：①傳染源病例的傳染性：痰液細菌量影響結核病傳染性，菌量越高，傳染風險越高[11]；痰涂片陽性比陰性的病例更具傳染性[12-13]；此外，傳染源病例咳嗽時間越長，兒童越容易被感染。結核合并HIV陽性病例并沒有增加結核的傳染風險，而是新近感染者傳染性更大[14]；開放性肺結核合并HIV感染者如果使用先進艾滋病毒相關的免疫抑制劑的話，會大大降低其結核的傳染性[15]。②相互作用因素：與兒童親密接觸者，如一級親屬比其他人更容易將分枝桿菌傳染給兒童，兒童和傳染源病例睡在同一個房間更容易出現TST陽性結果，活動場所的擁擠指標也與兒童感染風險相關[16]。尚有資料指出如果家庭房屋內有人抽煙或者用煤炭、木材取暖做飯則兒童更容易感染[17-18]，這可能是呼吸道黏膜完整性、巨噬細胞和T細胞功能受損的結果[19]。③生物體傳染性：研究發現北京株比其他菌株更易傳播和引起結核病，而且和結核耐藥有很大關系[20-21]；另一研究表明，卡介苗(bacillus Calmette-Guérin，BCG)對北京株保護較其他菌株保護性弱[22]，但某一分枝桿菌菌株是否更具傳染性以及它致病的機制還仍待大家去發現。④機體免疫力：越來越多的研究表明，結核桿菌感染檢測陽性的結果隨兒童年齡的增大而增大[23-24]，但這些檢測只能表明他們曾經有過或正處在感染。在結核病低流行區的爆發病例調查發現，年幼兒童更容易感染，這種現象可以用高暴露強度解釋[25]，但是否年幼兒童在暴露后比年長兒童(未曾感染者)更容易發展為感染檢測陽性尚無準確報道。BCG已經有效預防結核感染向結核病的發展，新的研究還證明BCG可以預防結核桿菌感染[26-28]。研究已經表明，寄生蟲感染可以增加[29]或減低[30]結核暴露后的感染風險，尚有研究初步表明，原蟲感染可以防止結核桿菌感染[29，31]。⑤遺傳基因：某些基因在確定感染易感性方面起著重要的作用，尤其是維生素D受體多態性[32-33]。此外，經研究發現組織相容性抗原(HLA)與結核病密切相關，特別是攜帶HLA-BW35抗原者發生結核病的危險性比一般小兒高7倍[34]。

1.3 發病因素同理可知，并不是兒童在感染結核桿菌后都會發展成結核病，還有一些因素影響著發病與否，我們將進行探討。①感染年齡段：什么年齡段感染是發展成結核病的關鍵因素之一，有研究指出嬰兒有50%的風險進展為結核病，1～2歲的兒童有20%～30%的風險，3～5歲的兒童有5%的危險，5～10歲兒童只有2%的風險，而年長兒童與成人發病風險(5%)相似[35-36]。②基礎免疫狀態：成人HIV和結核桿菌雙重感染者約有10%風險發展為結核病[12-13]，結核合并血清HIV抗體陽性者更易發展為多重耐藥性結核，從而增加治療難度[37]；合并HIV感染的嬰兒(＜12個月)發展為結核病的風險比未感染者多達20倍[38]，營養不良或者有免疫缺陷的兒童易感[39]。③近期感染與否：兒童感染后發展為結核病，大多數不超過一年，兒童感染超過1年則發展為結核病的可能性小[40]。④BCG接種與否：BCG預防接種不僅能預防結核桿菌感染，還能防止其發展結核病，尤其是嚴重的肺外結核[26]。

2 兒童結核病在全球不同地區的流行情況

從WHO 2016年全球結核病報告，我們可以得知全球兒童結核病患者并不在少數。估計0～14歲兒童結核病例數最多在東南亞地區，最少的在歐洲地區；而且各地區結核病負擔與當地結核病治療覆蓋率(通知/估計病率)成反比，也大體體現了結核病與地區貧窮有關系，例如美洲及歐洲地區經濟發達，人口密度小，全民醫療保險和社會保障措施實施率高，此地區結核病疫情相對控制良好。以下我們詳細分析各地區結核病流行情況：①非洲地區：在最新的報告中0～14歲結核病人估計約有28.7萬人，僅次于東南亞地區[1]，且非洲許多國家經濟落后、資源缺乏，使兒童結核病無法確診和漏報而使疫情低估。WHO所列的高負擔22個國家中撒哈拉以南的非洲國家占了相當大的比例[2]。從2000年每十萬人有576例患病下降到2012年每十萬人430例患病，盡管全國下降1.3倍，但南非的結核發病率仍然很高[41]。2015年南非為響應WHO 2035年消滅結核的目標而采取終止結核計劃(Stop TB Plan)，該計劃目標是診斷和治療90%的結核病患者[42]，但同時也帶來了新的問題，由于治療違約的發生率很高尤其在男性和25歲以下患者中，使結核控制并不如愿[43]。②東南亞地區：東南亞地區因其人口基數大而擁有世界上最多的結核病病例約265萬人，0～14歲兒童結核病估計約有40.6萬人幾乎是歐洲的17倍[1]。在柬埔寨大約15%的成年人死于肺部感染，而肺部細菌培養結核分枝桿菌占到25.9%僅次于革蘭陰性桿菌[44]，柬埔寨是肺結核病的高發國家，也是肺結核病死亡率最高的國家。2014柬埔寨衛生部曾在金邊舉行“世界肺結核日”活動時指出“世界衛生組織估計每年有9 300名或者說每天有25名柬埔寨人死于肺結核病”，因此柬埔寨頒布了《2014-2020年抗擊肺結核戰略計劃》[45]。在2016年WHO所列的十個結核高負擔國家(基于人均發病率評估)中柬埔寨居首位，其估計0～14歲兒童結核發病率(千)為6.1，可達中非共和國(十個結核高負擔國家排名第二)的三倍，可見其疫情嚴重；印度和印度尼西亞處于WHO報告的高負擔國家順序前兩位，但很少有關兒童結核病發病率的報道[1]。③東地中海地區：全球結核病1990-2010流行趨勢的研究中指出在東地中海地區年均結核病治愈率增加2.2%，5年年均結核病病例檢出率上升4.9%，結核病治療成功和檢出率有上升趨勢，但其變化速度不足以達到結核病阻止戰略的目標[46]。由于附近地理和人口的交互加上這一地區的國家經濟上從富裕到貧窮跨度極大，檢測耐藥性肺結核基礎設施短缺，使耐藥結核分枝桿菌(MTB)菌株成為結束結核在東地中海地區流行的主要障礙，并且幾乎在所有的中東國家都存在有漏報的耐藥性結核病例[47]。不止東地中海地區，耐藥菌株的存在是全球結束結核的一大挑戰。④西太平洋地區：最新報告兒童結核病例13.8萬人，除了中國外，西太平洋地區主要是由小國組成，結核病發病率小于50/10萬。我國是結核病高發區，常年居結核病負擔國名列中(我國疫情在后詳述)。⑤歐洲地區：2011年歐洲地區報告的兒童(≤15歲)結核病例數為1.2萬例，每年發病率約為7.6/10萬，不到WHO全球報告的10%[48]。此區是現存0～14歲兒童結核病人最少的地區約2.5萬人。有研究指出：移民相關的結核發生率由2007年的13.6%上升至2013年的21.8%，其中大多數移民來自結核病高負擔地區，29.3%來自地中海東部，23%來自東南亞，21.4%來自非洲，移民給歐洲本土控制結核帶來了巨大的挑戰[49]。當地或許應該采取針對性的控制某地區移民來預防和消除結核病的進展。⑥美洲地區：0～14歲兒童結核病有2.6萬人，在美國小于18歲的兒童和青少年中結核病例的數量從2008年的977例下降到2010年的818例，總體趨勢在下降，但每年仍約有7%的兒童結核病例報道，并且其中非本土出生兒童所占比例更大[50]，欠發達國家移民所帶來的結核疫情同樣困擾著他們。以上地區排位是按照2015年估計兒童結核病占各地區人口比例(/十萬)由高到低排列，見表1。

表1 根據WHO發布2016年全球結核病報告總結

我們把目光聚焦在我國，中國是人口大國亦是結核病高發地區，結核病疫情僅次于印度、印度尼西亞居世界第三位[1]。全國0～14歲兒童肺結核報告發病率由2001年的9.3/10萬降至2010年的4.0/10萬[51]，由于BCG的普遍接種及家長健康意識的增強兒童結核病發病率下降，但下降速度較為緩慢。而最新報告指出中國0～14歲結核病患兒現有7.5萬人仍是很大的疾病負擔。全國各省市地區的結核疫情亦有明顯差異，西部地區兒童活動性結核患病率明顯高于中、東部地區，據統計全國結核病年均報告率在30.38/10萬～180.80/10萬，新疆居全國之首達180.80/10萬[52]，雖然沒有具體的兒童結核病的統計數據，但可見新疆兒童結核病嚴重的一斑；在新疆南疆地區尤其是農村，維吾爾族兒童較其他兒童患結核病者較多，3歲以下兒童結核病患者往往進展為嚴重類型，如粟粒性肺結核或同時合并胸內外結核[53]；可能由于經濟條件落后、基礎設施較差，傳染病疫情監測管理及預防措施應加大力度。

3 總結

了解兒童結核病自然發病史及其發病過程的高危因素有利于評估哪些是易感兒童，更有利于針對性的實施預防保健措施。雖然這些年經過全球各國的努力結核發病總體趨勢減弱，但下降緩慢，隨著耐藥菌的產生形式依然嚴峻。為達到2030年結核病死亡率下降90%及發病率下降80%這一目標，我們要更加徹底地了解兒童結核病流行情況，加強兒童結核病的防治需要我們共同努力。

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WANG Hui-zhen1,LI Qi-feng2,LUO Xin-hui2,SUN He2.1.XinjiangMedicine University,Urumqi 830054,Xinjiang,CHINA;2.Xinjiang Institute of Pediatrics,People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 830001,Xinjiang,CHINA

Due to the insidious onset,untypical clinical symptoms and their own characteristics,childhood tuberculosis have been ignored by researchers and the department of public health,but it can better assess a region's burden of TB.Emphasis on childhood tuberculosis epidemic is significant for the elimination of TB.This paper gives an overview of epidemiological status of childhood tuberculosis.

Children;Tuberculosis(TB);Epidemiology

R725.9

A

1003—6350（2017）18—3020—05

2017-02-05)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.028

新疆維吾爾自治區重點研發計劃項目(編號：2016B03055)

孫荷。E-mail：sunhe_25@sina.com