肝臟原發性神經內分泌腫瘤的MRl表現及其病理學基礎分析

劉軍，羅佳文，邊杰，康永琨，陶娟，白婷婷

肝臟原發性神經內分泌腫瘤的MRl表現及其病理學基礎分析

劉軍1，羅佳文2*，邊杰2，康永琨2，陶娟2，白婷婷2

作者單位：1. 大連市中心醫院放射科，大連116033 2. 大連醫科大學附屬第二醫院放射科，大連 116027

目的 探討不同級別的原發肝臟神經內分泌腫瘤(primary hepatic neuroendocrine tumors，PHNETs) MRI表現及其相應的病理學基礎。材料與方法 回顧性分析6例PHNETs的MRI及病理學資料，分析不同級別PHNETs 的MRI表現及相關病理學基礎。結果 G1級1例，MRI表現為單發結節，T1WI呈稍低信號、T2WI呈稍高信號，信號均勻，動脈期明顯均勻強化，門脈期及延遲期強化程度有所減低，其病理表現為瘤細胞呈小梁狀排列，周圍血竇豐富。G2級3例，其中1例為多發， T1WI表現為不均勻稍低信號、T2WI表現為不均勻稍高信號，所有病灶內均可見類圓形T2WI高信號，3個病灶內可見出血信號，動脈期不均勻明顯強化，門脈期及延遲期強化程度減低，但持續強化，且部分病灶強化范圍有擴大趨勢；鏡下瘤細胞呈緞帶樣排列，瘤周血竇豐富，且周圍伴隨纖維化，3個病灶竇腔內見出血。G3級2例，均多發，MRI表現為T1WI、T2WI不均勻信號，腫塊體積較大，動脈期不均勻輕度強化，門脈及延遲期呈持續強化，程度減低；腫瘤細胞呈片狀浸潤性生長，核大、異型性明顯、間質血管相對豐富，腫瘤內見多灶性壞死。結論 MRI表現可反映不同級別PHNETs的病理學特征，有助于提高PHNETs術前診斷的準確度。

神經內分泌瘤；肝腫瘤；磁共振成像；病理學

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs)是一類起源于胚胎的神經內分泌細胞，具有神經內分泌標志物和可以產生多肽激素的腫瘤，可發生于全身各個部位。其中消化系統的NENs多發生于胰腺、直腸等部位，肝臟為常見的轉移部位，原發于肝臟的神經內分泌腫瘤(primary hepatic neuroendocrine tumors，PHNETs)極為罕見，國內外多見個案報道，術前極易誤診。筆者回顧性分析6例經病理及隨訪證實的原發性肝臟神經內分泌腫瘤的影像及病理學資料，旨在探討其特征性MRI表現及相應的病理學基礎。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2010年1月至2016年1月間經手術或經皮穿刺活檢證實的PHNET患者6例，男2例，女4例，年齡49～74歲，平均年齡61歲。其中首診以體檢發現者3例，腹脹、腹部不適者3例。血清學標志物檢測見表1。

1.2 設備與方法

使用GE Signa HDxt 1.5 T MR成像儀進行腹部MRI成像，8通道體部相控陣線圈，MR掃描序列：(1)冠狀面FIEAST，TR 3.5 ms，TE minfull，矩陣160×234，層厚6.0 mm，層間隔2.0 mm。(2)屏氣橫斷面雙回波T1，TR 200 ms，TE 2.2 ms，矩陣256×160，層厚8.0 mm，層間隔2.0 mm。(3)呼吸門控FSE T2WI，TR infinite，TE 85 ms，矩陣288×256，層厚6.0 mm，層間距2.0 mm，NEX為2.0。(4)呼吸門控橫斷面DWI，b值分別為0、600 s/mm2、TR infinite，TE 77 ms，矩陣128×128，層厚6.0 mm，層間距2.0 mm，NEX為4.0。(5) LAVA動態增強，TR 6.2 ms，TE 2.1 ms，矩陣256×192，層厚5.0 mm，反轉角10°；經外周肘靜脈內團注(劑量0.1 mmol/kg，速率3 ml/s)釓噴酸葡胺(康臣藥業生產)后，20～25 s行動脈期掃描，60 s行門脈期掃描，180 s行平衡期掃描，300 s行延遲期掃描。

1.3 影像分析

由2名具有高級職稱的影像診斷醫師采用盲法共同閱片，觀察病灶的數目、分布、大小、位置及信號特點(如有無壞死、囊變及出血等)；以周圍正常肝組織作為參照觀察病變強化曲線，其中感興趣區(regions of interest，ROI)設置盡量避開囊變、壞死或出血區域，如病灶大部分為囊性，ROI則放置在病灶實性部分或邊界；同時觀察門脈、膽道有無異常，腹腔及腹膜后有無腫大淋巴結。如2名醫師的診斷分析存在爭議，則經討論分析后得出一致性意見。

1.4 病理檢查

4例標本來自手術切除，2標本來自穿刺活檢，病理切片行蘇木精-伊紅(Hematoxylin-eosin，HE)染色及嗜鉻粒蛋白A (Chromogranin，CgA)、突觸素(Synaptophysin，Syn)、神經細胞黏附分子(neural cell adhesion molecule，NCAM)、細胞角蛋白(cytokeratin，CK)、肝細胞抗原(hepatocyte，HPC)、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)及波形蛋白(vimentin，Vim) 等免疫組織化學染色。由2名具有高級職稱的病理醫師參照2010年版《WHO消化系統分類》和2013版中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理共識對病理標本進行分級(表2)[1]。

2 結果

6例中，3例單發，3例多發(表現為≥2個的類圓形病灶)，共發現10個病灶，其中單發者病灶多位于肝右葉，多發者病灶位于肝右葉及左內葉。最小腫瘤直徑約2.0 cm，最大者大小約12.1 cm×11.8 cm。1例屬于G1級，3例屬于G2級，2例屬于G3級(表3)。

2.1 G1級PHNET MRI表現與病理對照

G1級病例1例，病灶單發，位于肝右葉，直徑約2 cm，病灶信號相對均勻，T1WI上呈稍低信號，T2WI上呈稍高信號，界限清晰；動脈期呈均勻明顯強化，門脈期強化程度稍減低，平衡期仍輕度強化，強化曲線為Ⅲ型。大體標本，腫瘤切面呈灰白色，邊界清晰；鏡下，腫瘤細胞呈小梁狀排列，異型性小，間質血管豐富，對周圍肝組織無侵犯。免疫組織化學染色，Syn及CgA為胞漿陽性，核分裂象1個/10 HPF，Ki-67指數1%。

2.2 G2級PHNET MRI表現與病理對照

G2級共有3例，1例多發，2例單發，共4個病灶，其中多發病灶分別位于肝右葉及左內葉，其余單發病灶均位于肝右葉。所有病灶均表現為T1WI不均勻稍低信號，部分病灶內見條形或不規則稍高信號，1個病灶在T2WI上呈高信號，其余病灶在T2WI均呈不均勻稍高信號，且3個病灶內可見出血形成的高低信號分層影，4個病灶內均可見提示囊變或液化壞死的T2高信號影。4個病灶動脈期均呈現不均勻明顯強化，門脈期后強化程度稍降低，平衡期及延遲期仍持續強化，符合Ⅲ型強化曲線。手術切除標本3個呈灰白色，1個為灰黃色，邊界清楚，3個腫塊內見不同程度的囊變及出血。鏡下：腫瘤細胞呈緞帶狀分布，部分腺腔內含血，腫瘤細胞巢團周圍有豐富的血竇和多少不等的纖維間質圍繞。免疫組織化學染色顯示Syn、CgA為胞漿陽性、CD56為強陽性，平均核分裂象9 (3～14)個/10 HPF，Ki-67指數平均值7%(3%～10%)(圖1)。

表1 6例患者一般臨床資料Tab. 1 The clinical material

表2 NENs的命名與分類(WHO 2010版)Tab. 2 2010 WHO classi fication of gastrointestinal neuroendocrine tumors

2.3 G3級PHNET MR表現與病理對照

G3級共有2個病例，均為多發，共計5個病灶，病灶大部分位于肝右葉，最大徑2.3～17 cm。病灶在T1WI以不均勻低信號為主，其中2個病灶內見條形及片狀高信號；病灶在T2WI上呈不均勻稍高信號，內見多發不規則高信號，提示合并囊變或液化壞死。5個病灶界限均清晰，動脈期呈不均勻輕度強化，門脈期、平衡期仍持續強化，強化程度有所減低，且病灶強化有逐漸填充的趨勢，符合Ⅲ型強化曲線；1例門靜脈受壓，門靜脈及下腔靜脈未見充盈缺損。鏡下示腫瘤細胞呈片狀浸潤生長，細胞界限不清，核大，細胞異型性明顯，伴凝固性壞死。間質血管相對豐富，病理核分裂象可見，分別為22/10HPF、42/10HPF，Ki-67指數分別為70%、95%(圖2)。

3 討論

人體除了垂體、甲狀腺及腎上腺等各大內分泌腺體外，還存在著廣泛的、彌散于各組織器官的神經內分泌細胞，稱為彌散神經內分泌系統(diffuse neuroendocrine system，DNES)，他們具有胺前體攝取和脫羧能力，肝臟原發神經內分泌腫瘤(PHNETs)就是屬于起源于此系統的腫瘤[2]。關于PHNETs的具體起源，仍有很多爭議，但多數學者認同其可能起源于肝毛細膽管內的神經內分泌細胞或異位的胰腺或腎上腺[3]。

PHNETs發病率很低，僅占所有原發肝臟腫瘤的0.46%，文獻報道，此病常見于成年女性，平均年齡＞40歲；本組6個病例中，女性4例，平均年齡61歲，與文獻報道基本相符[4]。PHNETs絕大部分屬于非功能性神經內分泌腫瘤，臨床癥狀無特異性，往往至腫瘤生長較大時才產生腹痛或壓迫癥狀，極少數會出現類癌綜合征。本組病例均未見類癌綜合征相關癥狀[5]。

表3 肝臟原發神經內分泌腫瘤MRI表現Tab. 3 MR appearances of primary hepatic neuroendocrine tumors

圖1 G2級PHNET。A：T2WI示肝臟Ⅶ段類圓形腫塊，信號不均，中央見不規則高信號及高低信號分層；B：T1WI示病灶整體信號不均，以稍低或低信號為主，其中T2WI低信號部分在T1WI上呈等信號。C：動脈期病灶不均勻明顯強化，T2WI高信號區未見強化；D：門脈期病灶整體強化程度稍減低；E：延遲期病灶仍輕度持續強化，且中央部分強化相對明顯。F：鏡下，腫瘤細胞呈緞帶樣排列，間質血管豐富，且腺腔內見含有出血成分(HE ×400) 圖2 G3級PHNET。A：肝臟巨大不規則腫塊，T2WI上呈以稍高信號為主的不均勻信號；B：腫塊在T1WI上呈稍低信號，中央見條形高信號；C：動脈期病灶不均勻輕度強化，內可見強化的血管影；D：平衡期病灶仍持續強化，且周圍見不完整的環形強化影；E：腫瘤細胞排列成實性片狀，間質血管相對豐富，且可見凝固性壞死(HE ×100)；F：免疫組織化學染色，CD56陽性( ×400)Fig. 1 MRI and histology of Grade 2 PHNET. Transverse T2WI (A), transverse T1WI (B), contrast-enhanced dynamic T1WI at the arterial phase (C),portal venous phase (D), and delayed phase (E). This Grade 2 tumor was located in the right lobe with a cystic change in the lesions. Signal intensities were heterogeneous on T1-and T2WI imaging with hemorrhage which appeared as isointensity on T1WI and hypointensity on T2WI. The tumor showed marked peripheral enhancement in the arterial phase and slight hyper-intensity relatived to the surrounding liver parenchyma in the delayed phase. HE staining of the tumor (E) showed tumor cell arranged in ribbon-like, which were highly vasular (F) (HE ×400). Fig. 2 MRI and histology of Grade 3 PHNET. An axial T2WI (A) showed the large hepatic mass (16.5 cm×14.9 cm in size), heterogeneous and mildly high intensity on T2WI. An axial T1WI (B) showed some hyperintense areas in the hepatic mass. Contrast-enhanced dynamic T1WI showed the prolonged enhancement of the mass from the arterial phase (C) to the delayed phase (D) HE staining of the tumor (E) showed tumor cell arranged as solid nests, and blood sinus was slight abundant with coagulation necrosis.Staining for the neuroendocrine marker, CD56 was positive (F) ( ×400).

常規血清學腫瘤標志物AFP、CEA、CA19-9等對PHNETs無特異性診斷價值，據文獻報道，血清CgA水平是診斷PHNETs敏感指標，且與腫瘤大小有很好的相關性[6]。本組資料中，1例術前進行了血清CgA檢測，結果陽性。

免疫組化是診斷肝臟神經內分泌腫瘤的最佳方法，Syn、CgA、CD56及NSE為特異性較高的神經內分泌標志物，本組病例均出現不同程度的上述標志物陽性。值得注意的是原發性與轉移性肝臟神經內分泌腫瘤的病理表現極其相似(且后者發病率明顯高于前者)，目前病理學無法對兩者進行準確鑒別，國內外多數學者認為對于PHNETs的診斷應包括術前、術中、術后隨訪3個連續階段，缺一不可[7-9]。本組所有病例術后進行了胃腸鏡檢查及1～2年的影像學隨訪，均未發現存在其他部位神經內分泌腫瘤的證據，最終確定了PHNETs的診斷。

朱正等[10]報道PHNETs通常表現為單發腫塊，本研究中1例G1級及2例G2級病例為肝右葉單發腫塊，1例G2級病灶及2例G3級病灶均為多發，提示PHNETs可單發或多發。以往大多數研究認為，PHNETs往往表現為信號不均勻腫塊，內部常見囊變、壞死等信號[11-12]，本組1例G1級病灶信號均勻，其余病灶信號不均勻，且有3個病灶內伴有出血信號，病理證實腺腔內出血；另有2個G3級病灶T1WI上出現條片狀高信號，病理提示局部出現凝固性壞死，藉此可以說明PHNETs信號不均的原因是多方面的，包括囊變、液化壞死、出血及凝固性壞死等。MRI具有多參數成像的優勢，其信號變化與相應的病理過程密切相關，如出血時，紅細胞內脫氧血紅蛋白、正鐵血紅蛋白引起T2*效應，造成T2信號減低，同時正鐵血紅蛋白的“質子-電子-偶極子-偶極子效應”造成T1信號明顯增高，另可見到不同時期出血所形成的混雜信號。凝固性壞死時，蛋白含量的增高，造成縮短T1、T2效應。根據MRI信號特征，可以準確地推測出病變的基本病理特點，為PHNTEs的準確診斷提供了可能。

PHNETs的動態增強表現文獻報道相對較多，多數學者認為PHNETs肝動脈血供豐富，絕大部分在動脈期明顯強化，但門脈期及延遲期強化特點爭議較大，Kim等[13]分析了38例肝臟神經內分泌腫瘤的動態增強CT表現，其中74%的病灶動脈期明顯強化，52%呈延遲強化，48%門脈期或平衡期對比劑明顯廓清。陳財忠等[14]報道了8例肝臟原發神經內分泌癌的影像特點，8例腫瘤動脈期均明顯強化，7例門脈期及延遲期廓清。本組病例動脈期呈中度或明顯強化，門脈期及延遲期強化程度有所減低，但仍持續強化，呈Ⅲ型強化曲線，且G2級的3個較大病灶和G3級的5個大病灶有強化逐漸填充的趨勢，相應鏡下病理顯示：腫瘤細胞巢團周圍有豐富的血竇和多少不等的纖維間質圍繞。因此筆者推測，PHNETs在門脈期及平衡期的強化方式與血竇周圍纖維間質的含量多寡有直接關聯。另本組G3級的5個腫瘤動脈期強化程度小于G1級、G2級腫瘤，以往的文獻中未見相關報道，其是否具有統計學意義還有待于更大的樣本研究來證實。陳財忠等[14]分析了8例肝臟原發神經內分泌癌MRI表現，6例于延遲期可見環形強化影，本組資料中，G2、G3級6個較大腫瘤于平衡期見周邊環形強化影，肉眼及鏡下病理均未見明確包膜，筆者推測其可能的機制是腫瘤呈緩慢膨脹性生長，壓迫周圍肝組織及殘留網狀纖維聚集成腫瘤界面上假包膜。

鑒別診斷， PHNETs動脈期強化明顯，平衡期后的假包膜樣強化，易與肝細胞癌混淆，本組病例術前有3例誤診為肝細胞癌。我國肝細胞癌多發生于肝炎、肝硬化基礎上，大部分患者血清AFP增高，部分腫瘤伴有脂肪變性及門脈癌栓形成，典型的肝細胞癌呈“快進快出”的強化方式，上述特點對鑒別診斷有一定的價值。

肝細胞腺瘤好發于20～40歲年輕患者，多為單發，體積相對較大，易出血、壞死，動脈期強化相對明顯，門脈及延遲期呈持續強化，延遲期可見“包膜樣”強化，以上特點與PHNETs相似，診斷上容易混淆，但肝細胞腺瘤脂肪變性發生率高、且程度較重[15]，目前尚無PHNETs發生脂肪變性的文獻報道，因此同反相位對兩者的鑒別診斷價值較大。

綜上所述，PHNETs的MRI表現具有一定的特征性，常表現為富血供結節或腫塊，門脈期及延遲期可輕度持續強化，且有強化逐漸填充趨勢，延遲期可見環形強化，腫塊常伴有出血、壞死及囊變，病理不同級別的腫瘤影像表現可能有所差異。

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MRI findings of primary hepatic neuroendocrine tumors:correlation with pathology

LIU Jun1, LUO Jia-wen2*, BIAN Jie2, KANG Yong-kun2, TAO Juan2, BAI Ting-ting2

1Department of Radiology, Dalian Municipal Central Hospital, Dalian 116033, China
2Department of Radiology, The Second Hospital Of Dalian Medical University, Dalian 116023, China
*Luo JW, E-mail: kaoyan2006succeed@163.com

Objective: To investigate MR imaging findings of primary hepatic neuroendocrine tumors (PHNETs) and their correlation with the 2010 WHO pathological classification. Materials and Methods: We analyzed MRI imagings of 6 patients who were diagnosed with PHNET and correlated the data with the 2010 WHO classification of neuroendocrine tumors. Results: According to the 2010 WHO classification system,1 case was de fined as G1, 3 cases were de fined as G2, and 2 cases were de fined as G3. The Grade 1 tumor was singular, solid nodules with prolonged enhancement from the arterial phase to the delayed phase. The lesion showed hypointensity on T1-weighted imaging, mildy high intensity on T2-weighted and homogeneous. The tumor cell arranged in a beam, and blood sinus was abundant. Grade 2 tumors could have a singular or multiple distribution pattern,signal intensities were heterogeneous on T1-and T2-weighted imaging with hemorrhage and necrosis. The tumor showed marked peripheral enhancement in the arterial phase and slight hyper-intensity relatived to the surrounding liver parenchyma in the delayed phase. Grade 3 tumors had multiple lesions, internal necrosis or coagulation necrosis, which showed the slight and prolonged enhancement from the arterial phase to the delayed phase. HE staining of the tumor showed tumor cell arranged as solid nests, and blood sinus was mildly abundant.Conclusions: MRI can re flect pathological features of PHNETs, which are helpful in accurately diagnosing PHNETs.

Neuroendocrine tumors; Liver neoplasms; Magnetic resonance imaging;Pathology

Received 12 Jan 2017, Accepted 8 Mar 2017

羅佳文，E-mail：kaoyan2006succeed@163.com

2017-01-12

接受日期：2017-03-08

R445.2；R735.7

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.05.005

劉軍, 羅佳文, 邊杰, 等. 肝臟原發性神經內分泌腫瘤的MRI表現及其病理學基礎分析. 磁共振成像, 2017, 8(5):343-348.