某院2013－2016年抗菌藥物眼用制劑使用量與眼部感染細菌耐藥性分析Δ

張曉燕，張慧芝，陳夢平，李樂，王娟（.鄭州市第二人民醫院藥務科，鄭州450006；.鄭州市第二人民醫院眼科，鄭州 450006；.鄭州市第二人民醫院檢驗科，鄭州 450006）

某院2013－2016年抗菌藥物眼用制劑使用量與眼部感染細菌耐藥性分析Δ

張曉燕1＊，張慧芝1，陳夢平2，李樂3，王娟1（1.鄭州市第二人民醫院藥務科，鄭州450006；2.鄭州市第二人民醫院眼科，鄭州 450006；3.鄭州市第二人民醫院檢驗科，鄭州 450006）

目的：為臨床合理選用抗菌藥物眼用制劑提供參考。方法：匯總、分析某院2013年1月－2016年12月抗菌藥物眼用制劑的使用情況，計算其用藥頻度（DDDs）；收集細菌培養、鑒定及藥敏試驗結果，采用Pearson檢驗考察抗菌藥物眼用制劑DDDs與細菌耐藥率的相關性。結果：2013－2016年，該院使用的抗菌藥物眼用制劑共計七大類10個品種，總DDDs呈上升趨勢，年均增長率為26.16%。妥布霉素（地塞米松）滴眼液的DDDs連續3年（2013－2015年）最高，加替沙星滴眼液/眼用凝膠、氧氟沙星滴眼液/眼膏的DDDs在第2～4位波動。共送檢眼部標本26 143份，檢出細菌21種，共6 221株，檢出率為23.80%。檢出率最高的前3種細菌分別為表皮葡萄球菌（3 067株）、肺炎鏈球菌（470株）、金黃色葡萄球菌（321株）。上述3種細菌對紅霉素的耐藥率均在70%以上，而對利福平、氯霉素、慶大霉素、左氧氟沙星等藥物較為敏感。利福平（2015年）、慶大霉素（2015、2016年）、四環素（2015年）、氧氟沙星（2014、2015年）、左氧氟沙星（2016年）、加替沙星（2016年）的平均耐藥率與上一年比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。四環素的DDDs與其平均耐藥率呈正相關（r＝1.000，P＜0.05）；而其他抗菌藥物的DDDs與耐藥率無關（P＞0.05）。結論：該院患者眼部感染以表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌為主；四環素的DDDs與耐藥率之間存在一定的相關性。規范抗菌藥物眼用制劑的臨床使用對延緩細菌耐藥性的發展具有重要意義。

眼用制劑；抗菌藥物；耐藥性；用藥頻度；相關性

隨著社會發展和環境改變，眼部感染患者日趨增多，抗菌藥物眼用制劑已成為眼科廣泛應用的藥物之一[1]。然而，臨床抗菌藥物使用量增加，特別是不合理用藥泛濫，導致細菌耐藥性顯著增加，是全球醫院感染率上升的直接原因之一[2]。筆者對某院2013－2016年抗菌藥物眼用制劑的使用情況進行了調查，探討其與眼部感染細菌耐藥性之間的相關性，以期為臨床合理選用抗菌藥物眼用制劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

抗菌藥物眼用制劑（包括滴眼液、眼膏、眼用凝膠等）的相關數據資料來源于該院醫院信息管理系統2013年1月－2016年12月的用藥記錄，統計內容包括藥品名稱、規格、單位、使用數量、用藥金額等。

收集2013年1月－2016年12月該院檢驗科微生物實驗室提供的眼部標本細菌培養及藥敏試驗結果，標本主要來源于該院臨床送檢的結膜囊分泌物、房水、玻璃體抽取液等。

1.2 方法

1.2.1 抗菌藥物眼用制劑的使用情況 參考《中國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）[3]、《新編藥物學》（第17版）[4]以及藥品說明書，確定各眼用制劑的限定日劑量（Defined daily dose，DDD）。滴眼液以“mL”為單位，按1滴＝0.05 mL計算；眼部凝膠、眼膏根據廠家提供的制劑密度和說明書用法用量換算每次給藥的體積；不同規格、不同劑型但相同品種的眼用制劑合并計算其用藥頻度（Defined daily dose system，DDDs）。DDDs＝某藥的總用藥量/該藥的DDD值，DDDs越大，反映患者對該藥的選擇傾向性越大[5]。DDDs年均增長率＝[若2016年的數據缺失，則DDDs年均增長率＝

1.2.2 細菌培養、鑒定及藥敏試驗 將采集的標本接種在血平板和巧克力平板（貝瑞特生物技術有限公司）上，于（35±2）℃、5%CO2孵育24 h，經標本涂片、革蘭氏染色、鏡檢后，根據染色特征及細菌形態，選擇適宜的檢測試劑盒（湖南長沙天地人生物科技有限公司）進行鑒定[6]。采用TDR-300B型自動微生物分析系統（湖南長沙天地人生物科技有限公司），采用紙片擴散（Kirby-Bauer，K-B）法進行藥敏試驗。M-H瓊脂培養基和藥敏紙片均購自貝瑞特生物技術有限公司，操作及結果判定均嚴格按照美國臨床和實驗室標準協會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）每年最新的標準。質控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922、金黃色葡萄球菌ATCC 25923、肺炎克雷伯菌ATCC 700603和銅綠假單胞菌ATCC 27853，均由河南省衛計委臨床檢驗中心提供。某藥的平均耐藥率＝對該藥耐藥的菌株數/檢出菌株的總數×100%（若當年未進行藥敏試驗，則不計在內）。

1.3 統計學方法

采用WHONET 5.6軟件處理眼部標本藥敏試驗結果，采用Excel 2003錄入抗菌藥物眼用制劑使用情況的相關數據。應用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計數資料以率或株數表示，采用χ2檢驗，相關性分析采用Pearson檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2013－2016年各類抗菌藥物眼用制劑的使用情況

2013－2016年，該院使用的抗菌藥物眼用制劑共計七大類10個品種；品規數波動不大，依次為15、17、15、14種。各類眼用制劑的總DDDs呈上升趨勢，年均增長率為26.16%。其中，妥布霉素（地塞米松）滴眼液的DDDs連續3年（2013－2015年）最高，年均增長率達10.15%；3種喹諾酮類抗菌藥物眼用制劑加替沙星滴眼液/眼用凝膠、氧氟沙星滴眼液/眼膏和左氧氟沙星滴眼液的DDDs占總DDDs的42.68%，其年均增長率分別為73.56%、9.51%、23.10%，且前兩種藥物的DDDs各年均在第2～4位波動；紅霉素眼膏和氯霉素滴眼液的DDDs逐年增加，年均增長率分別為49.51%、55.38%，但每年DDDs排名變化不大；利福平滴眼液和慶大霉素雙氯芬酸鈉滴眼液的DDDs呈波浪形變化；四環素醋酸可的松眼膏和夫西地酸滴眼液除個別年份略有增長外，DDDs逐漸下降，詳見表1。

表1 2013－2016年該院抗菌藥物眼用制劑DDDs及年均增長率Tab 1 DDDs and average annual growth rate of antibacterial ophthalmic preparation during 2013-2016 in the hospital

2.2 2013－2016年眼部感染細菌的耐藥情況

2013－2016年，該院共送檢眼部標本26 143份，檢出細菌21種，共6 221株，檢出率為23.80%。檢出率最高的前3種細菌依次為：表皮葡萄球菌3 067株（49.30%）、肺炎鏈球菌470株（7.56%）、金黃色葡萄球菌321株（5.16%）。藥敏試驗結果顯示，上述3種細菌對紅霉素的耐藥率連續4年均處于高位（＞70%），其對于肺炎鏈球菌的耐藥率于2014年高達99.05%；2013－2016年，肺炎鏈球菌對四環素的耐藥率均超過了75%；表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌對氯霉素、慶大霉素的耐藥率上升明顯；而上述3種細菌對利福平、氯霉素、慶大霉素、左氧氟沙星、加替沙星等藥物較為敏感，詳見表2。

表2 主要檢出細菌對抗菌藥物的耐藥情況（%%）Tab 2 Drug resistance of main detected bacteria to antibacterial agents（%%）

2.3 抗菌藥物眼用制劑DDDs與眼部感染細菌耐藥率的相關性

統計2013－2016年每年度所有檢出菌株對各抗菌藥物的平均耐藥率，并將其與上一年度的平均耐藥率進行χ2檢驗。結果顯示，利福平（2015年）、慶大霉素（2015、2016年）、四環素（2015年）、氧氟沙星（2014、2015年）、左氧氟沙星（2016年）、加替沙星（2016年）的平均耐藥率與上一年比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

同時，筆者對抗菌藥物眼用制劑的DDDs與其平均耐藥率的相關性進行Pearson檢驗。結果顯示，四環素的DDDs與其平均耐藥率呈正相關（r＝1.000，P＜0.05）；而其他抗菌藥物眼用制劑的DDDs與細菌耐藥率無關（P＞0.05），詳見表3（四環素和氧氟沙星因數據缺失，故只考察了2013－2015年的DDDs和耐藥率的相關性；加替沙星因缺失2015－2016年藥敏試驗數據，故未進行相關性分析）。

表3 2013－2016年抗菌藥物的平均耐藥率及相關性Tab 3 Average drug resistance rate and correlation of antibacterial agents during 2013-2016

3 討論

3.1 抗菌藥物眼用制劑使用情況分析

某院抗菌藥物眼用制劑共七大類10個品種，包括抗菌藥物復方制劑。其中，妥布霉素（地塞米松）滴眼液的DDDs連續4年位于前列，該藥為抗菌藥物與糖皮質激素的復合制劑，具有控制感染和緩解炎癥的雙重作用[7]，故臨床使用量較大；但其缺點也很突出，可誘發感染、延緩創傷愈合、升高眼壓和引起晶狀體混濁等[8]，因此不宜長期使用，一旦炎癥得以控制，應立即停藥。3種喹諾酮類抗菌藥物的DDDs亦較大，占總DDDs的42.68%，可能與該類藥物抗菌譜廣、可同時覆蓋非典型病原體有關。紅霉素眼膏與氯霉素滴眼液的DDDs均大幅度增長，年均增長率分別達49.51%、55.38%，其原因除抗菌譜廣、價格低廉外，兩藥還同為國家基本藥物目錄（2012年版）收載的5種眼科抗感染用藥之一，符合國家政策大力提倡優先應用基本藥物的原則[9]。而夫西地酸滴眼液由于抗菌譜較窄，四環素醋酸可的松眼膏由于價格低廉、生產受限等因素，兩者的臨床使用量均有所減少[10]。

3.2 眼部感染細菌耐藥情況分析

細菌對各種抗菌藥物的耐藥機制不盡相同。其中，對喹諾酮類藥物的耐藥機制與其外排泵系統表達水平和膜通透性的改變有關。現有研究發現，其特異性耐藥機制還包括拓撲異構酶氨基酸序列的突變和耐藥質粒的出現[11-12]。細菌對大環內酯類抗菌藥物的耐藥機制主要與核糖體50S亞單位結構的改變有關；另外，某些細菌產生的滅活酶和主動外排系統也可導致其耐藥[13]。細菌對四環素的耐藥機制主要為外排泵主動外排和合成核糖體保護蛋白將四環素從30S亞基上釋放[14]。氨基糖苷類修飾酶和細胞壁通透性改變是細菌對其產生耐藥性的主要機制[15]。臨床對細菌耐藥機制的研究多集中在基因水平上，且從臨床應用方面看來，防耐藥突變濃度（Mutant prevention concentration，MPC）和細菌突變選擇窗（Mutant selection window，MSW）是評價抗菌藥物防細菌耐藥能力的新指標[16]。

細菌耐藥機制很好地解釋了細菌的耐藥率。本研究結果顯示，檢出率最高的3種細菌對紅霉素均高度耐藥，平均耐藥率均在70%以上。邢茂等[17]的研究指出，單獨使用大環內酯類抗菌藥物治療金黃色葡萄球菌感染，易檢出耐藥突變株，因此建議臨床不宜首選或單獨使用該類藥物。此外，根據《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》[18]，應暫停紅霉素對該類細菌的治療。除此之外，肺炎鏈球菌對四環素的敏感性較低，2013—2016年的平均耐藥率為86.50%，這可能與其耐藥基因表達有關[19]。但肺炎鏈球菌對氯霉素、慶大霉素、氧氟沙星等其他藥物的敏感性較好，耐藥率均低于30%，臨床可根據藥敏試驗結果和患者癥狀酌情選用。金黃色葡萄球菌對各類抗菌藥物的敏感性較表皮葡萄球菌高，耐藥率亦多在30%以下。根據上述藥敏試驗結果，臨床經驗性用藥可首選氯霉素、慶大霉素、左氧氟沙星、利福平等眼用制劑。

3.3 DDDs與細菌耐藥率的相關性分析

個別藥物如妥布霉素和夫西地酸因微生物檢驗學的原因，無相關藥敏試驗數據；加替沙星2013、2014年未開展相關試驗，數據缺失，故無法進行DDDs與耐藥率的相關性分析。對2013－2016年抗菌藥物眼用制劑的DDDs與平均耐藥率進行相關性分析，結果顯示，四環素的DDDs與平均耐藥率呈正相關（r＝1.000，P＜0.05），表明兩者的變化呈一致性，四環素DDDs的增長或下降在一定程度上可引起耐藥率的變化，提示臨床應規范、合理使用，以控制或減少耐藥菌的產生。而其他抗菌藥物的DDDs與耐藥率無關（P＞0.05）。其中，2013－2016年紅霉素DDDs的年均增長率高達49.51%，但每年的平均耐藥率變化不大，提示細菌對該藥的耐藥率不隨其DDDs的增長而變化。喹諾酮類抗菌藥物的DDDs與耐藥率間未發現明顯的量化關系，與文獻[20-21]的結果并不一致，根據MSW理論和細菌對該類藥物的耐藥機制推斷，可能與不同劑量抗菌藥物對細菌耐藥率的影響不同有關[22-23]；此外，該類藥物均有良好的抗菌藥物后效應（Post-antibiotic effect，PAE），延長了耐藥突變菌株出現的時間間隔[24]，加之本研究時間偏短、樣本量偏小，可能也是導致結果差異的原因之一。

綜上所述，該院眼部感染以表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌為主，上述細菌對利福平、氯霉素、慶大霉素、左氧氟沙星等均較為敏感。四環素的DDDs與其耐藥率之間存在一定的相關性。通過本研究可發現，眼部細菌耐藥性的發展雖取決于多種因素，但抗菌藥物的DDDs可能對細菌耐藥性的變化產生影響。因此，只有加強抗菌藥物管理、嚴格控制其臨床使用，才能更好地加以保護、延緩或避免細菌耐藥性的產生。本研究著重關注了抗菌藥物眼用制劑使用量與眼部標本細菌耐藥性的相關性，為臨床經驗用藥的選擇提供了參考。但由于樣本量偏少，且缺失個別常用藥物的藥敏試驗數據，無法考察其使用量與耐藥率的相關性，有待后續研究予以完善。

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Analysis of the Amount of Antibacterial Ophthalmic Preparation and Drug Resistance of Ocular Infection Bacteria in a Hospital during 2013-2016

ZHANG Xiaoyan1，ZHANG Huizhi1，CHEN Mengping2，LI Le3，WANG Juan1（1.Dept.of Pharmacy，Zhengzhou Second People's Hospital，Zhengzhou 450006，China；2.Dept.of Ophthalmology，Zhengzhou Second People's Hospital，Zhengzhou 450006，China；3.Dept.of Clinical Laboratory，Zhengzhou Second People's Hospital，Zhengzhou 450006，China）

OBJECTIVE：To provide reference for suitable selection of antibacterial ophthalmic preparation in the clinic.METHODS：The application of antibacterial ophthalmic preparation in a hospital during Jan.2013-Dec.2016 were summarized and analyzed to calculate DDDs.The results of bacterial culture and identification，drug sensitivity test were collected.The correlation of DDDs of antibacterial ophthalmic preparation with resistance rates of bacteria was analyzed by using Pearson test.RESULTS：During 2013-2016，there were 7 categories of antibacterial ophthalmic preparations used in this hospital，involving 10 types.Total DDDs showed an upward trend with average annual growth rate of 26.16%.DDDs of Tobramycin（dexamethasone）eye drops were the highest for consecutive 3 years（2013-2015）.Gatifloxacin eye drops/eye gel and Ofloxacin eye drops/eye ointment ranged 2nd-4th place in the list of DDDs.A total of 26 143 ocular specimens were examined，and 21 kinds of bacteria were detected，involving 6 221 strains with detection rate of 23.80%.Top 3 bacteria in the list of detection rate wereStaphylococcus epidermidis（3 067 strains），Streptococcus pneumoniae（470 strains）andStaphylococcus aureus（321 strains）.Resistance rates of above 3 kinds of bacteria to erythromycin were all higher than 70%，while they were sensitive to rifampicin，chloramphenicol，gentamicin and levofloxacin，etc.Compared to previous year，the average resistance rates of rifampicin（in 2015），gentamicin（in 2015，2016），tetracycline（in 2015），ofloxacin（in 2014，2015），levofloxacin（in 2016）and gatifloxacin（in 2016）had statistically significant differences（P＜0.05）.DDDs of tetracycline was positively associated with its average resistance rate（r＝1.000，P＜0.05），and DDDs of other antibacterials had nothing to do with resistance rate（P＞0.05）.CONCLUSIONS：The main ocular infections wereS.epidermidis，S.pneumoniaeandS.aureus.DDDs of tetracycline is certainly associated with resistant rates.Regulating clinical use of antibacterial ophthalmic preparation is important for delaying the development of bacterial resistance.

Ophthalmic preparation；Antibacterial agents；Drug resistance；Defined daily dose system；Correlation

R988.1；R378

A

1001-0408（2017）26-3634-05

2016-11-19

2017-06-19）

（編輯：張元媛）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.10

常州四藥臨床藥學科研基金項目（No.CZSYJJ15013）

＊藥師。研究方向：臨床藥學。電話：0371-68993058。E-mail：0101xiaoyan@163.com