某腫瘤專科醫院抗腫瘤藥致不良反應報告309例分析Δ

潘文，李豫，黃天文，雷宇，梁琳琳（.廣西醫科大學附屬腫瘤醫院臨床藥學科，南寧5300；.廣西醫科大學藥學院，南寧 5300）

某腫瘤專科醫院抗腫瘤藥致不良反應報告309例分析Δ

潘文1＊，李豫1，黃天文1，雷宇1，梁琳琳2（1.廣西醫科大學附屬腫瘤醫院臨床藥學科，南寧530021；2.廣西醫科大學藥學院，南寧 530021）

目的：了解抗腫瘤藥致藥品不良反應（ADR）的特點和發生規律，為臨床安全使用抗腫瘤藥提供參考。方法：采用回顧性研究方法，對某腫瘤專科醫院2015年1－12月收集的309例抗腫瘤藥致ADR報告進行統計、分析。結果：309例ADR患者中，女性（58.25%）多于男性（41.75%）；40歲以上患者所占比例較高（78.64%）；引發ADR的給藥途徑以靜脈滴注為主（94.82%）；嚴重的ADR 225例（72.82%）；經停藥或治療后好轉的有268例（86.73%）。309例ADR共涉及24種抗腫瘤藥物，引發ADR最多的藥品依次為多西他賽、順鉑和環磷酰胺；ADR累及器官/系統以造血系統最常見（64.24%），臨床表現主要為骨髓抑制。結論：臨床應加強抗腫瘤藥的ADR監測，及時預防、發現和診治抗腫瘤藥引發的ADR，以減少對患者造成的傷害，保證藥物治療的安全、有效。

抗腫瘤藥；藥品不良反應；回顧性分析

隨著腫瘤發病率逐年升高，腫瘤患者也隨之增多。抗腫瘤藥近年發展較快，但絕大多數都具有細胞毒性作用，不可避免地對正常組織、器官產生損害，導致出現不同程度的藥品不良反應（ADR）。我院作為腫瘤專科醫院，住院患者大多數是腫瘤患者，抗腫瘤藥的使用量較大，引發的ADR也較多，但常出現漏報、瞞報現象。近年，隨著臨床藥師工作的開展，通過監控臨床檢驗危急值的改變，主動收集到抗腫瘤藥引發的ADR，極大地提高了上報率，減少了臨床漏報、瞞報現象。現對我院2015年上報的309例抗腫瘤藥致ADR報告進行回顧性分析，了解該類藥物致ADR發生的特征和規律，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

收集2015年1月1日－12月31日我院上報至國家ADR監測網數據庫，與抗腫瘤藥有因果關系的ADR報告共309例，按患者的一般信息、給藥途徑、用藥劑型、ADR涉及藥品種類、累及器官/系統及臨床表現等進行統計，分析其特征。ADR類型分級參照《藥品不良反應報告和監測工作手冊》[1]。

2 結果

2.1 患者年齡與性別

309例ADR患者中，男性129例（41.75%），女性180例（58.25%）；年齡4～86歲，40歲以上患者243例（78.64%），詳見表1。

表1 發生ADR患者的年齡與性別分布[例（%%）]Tab 1 Distribution of patient's age and gender in ADR cases[case（%%）]

2.2 ADR的藥物劑型與給藥途徑分布

引發ADR的抗腫瘤藥劑型以注射劑為主，共299例，占96.76%；其他劑型有片劑/膠囊劑10例，占3.24%。我院309例ADR報告中，有298例由靜脈給藥所引發，占96.44%，其中靜脈給藥又以靜脈滴注為主，共293例；其余途徑（包括口服和腹膜腔內給藥）共11例，占3.56%。

2.3 ADR類型分級及轉歸情況

309例ADR中，一般的ADR 84例（27.18%），嚴重的ADR 225例（72.82%）；經停藥或治療后好轉的有268例（86.73%），未好轉的有13例（4.21%），結果不詳的有27例（8.74%），痊愈的有1例（0.32%），沒有死亡病例。

2.4 藥品種類

本次統計的309例ADR報告中共有533條用藥記錄，涉及24種抗腫瘤藥，詳見表2。

表2 引發ADR的抗腫瘤藥及構成比Tab 2 ADR-inducing antineoplastics and constitution ratio

2.5 累及器官/系統及臨床表現

ADR累及器官/系統主要為造血系統，其次為心血管系統、消化系統和全身性損害等，共計332例次，詳見表3（注：1例ADR可能累及多個器官/系統，故合計例次＞309）。

表3 ADR累及器官/系統及其臨床表現Tab 3 Organs/systems involved in ADR and clinical manifestations

3 討論

3.1 報告主體

國內大多數醫療機構都是采用自愿呈報方式上報ADR報告，報告主體是醫師和護士。但存在效率低下、漏報率高的問題。目前，利用日益完善的數字化醫院平臺，自動全面地監測ADR，能夠提高效率和減少漏報率[2]。我院臨床藥師利用抗腫瘤藥ADR網絡監控體系，結合檢驗危急值對患者進行主動篩查，共收集309例抗腫瘤藥ADR報告，其中大部分來源于藥師，僅少數為醫師和護士通過自愿呈報方式上報，這也與國外文獻報道[3]的呈報主體一致。為患者提供用藥安全信息是藥師的職責，同時藥師也負責醫院ADR信息操作平臺的維護，在發現和收集ADR方面較醫護人員更有優勢，其可將收集到的ADR信息及時反饋給臨床醫護人員，從而保障臨床用藥安全。

3.2ADR個體差異

本研究結果顯示，發生ADR的患者在性別分布上女性高于男性，可能與女性體內藥動學特點、生理因素等有關；另外，也可能與女性患者對藥物毒性較男性更為敏感有關[4]。因此，在對女性腫瘤患者臨床用藥時，應充分考慮生理期、絕經期等與女性激素水平影響因素相關的各類特殊情況。

3.3 年齡因素

從年齡分布看，ADR可能發生于任何年齡組的患者，大部分患者集中在40歲以上，且50～59歲年齡段占最高。40歲以后，人的生理上開始退行性改變，組織器官功能開始逐漸衰退，肝藥酶活性減弱而致其解毒能力下降，機體代謝和排泄速度減慢，血液中血漿蛋白含量降低，導致血藥濃度增加，容易出現藥物蓄積，從而導致ADR發生率增高[5]。多數抗腫瘤藥藥理學特性復雜，治療窗窄，中毒劑量與治療劑量接近，因此臨床上使用抗腫瘤藥治療過程中應注意個體化給藥，并根據患者生理、病理情況適當調整藥物的劑量，按照相關癌癥指南使用輔助用藥進行預處理，從而減少ADR的發生[6]。

3.4 給藥途徑

本研究結果顯示，靜脈給藥途徑發生的ADR占96.44%。大多數抗腫瘤藥均以靜脈給藥為主，而靜脈給藥的特點是藥物直接迅速地進入人體循環，避開肝臟的首關效應，因此對人體的刺激也隨著增強。此外，輸液的配伍、操作過程及輸注速度也可能成為ADR的誘因。而口服給藥后經胃腸道吸收，再經肝臟的首關效應，因此安全性相對靜脈給藥高。所以，在臨床應用中，應堅持能口服不靜脈給藥的原則，并根據患者病情盡量選擇口服給藥。本次統計的309例ADR報告中，有11例為口服給藥所引起，多為嚴重的ADR。提示臨床不僅應該關注以靜脈給藥方式引起的ADR，也應該對口服抗腫瘤藥引起的ADR進行重點監測，以防止嚴重的ADR發生。

3.5 ADR類型分級與轉歸

本研究309例ADR中，225例嚴重的ADR臨床多表現為顯著骨髓抑制、胃腸道損害和心血管損害等，均會危及患者生命或延長患者住院時間。此類反應大多數是遲發性的，應積極采取應急預案進行對癥處理，盡早使患者ADR好轉。經處理后此類反應均可好轉或治愈，未出現致死致殘病例。盡管抗腫瘤藥致嚴重的ADR發生率較高，但只要加強預防措施，在發生后嚴格按照抗腫瘤藥致ADR發生后的處理流程及時對癥治療，仍可以使ADR的轉歸趨于好轉甚至治愈。

3.6 藥物種類

本研究結果還顯示，309例ADR報告中，以多西他賽和順鉑所致的ADR最多，其次為環磷酰胺。多西他賽是一種新型植物堿類抗腫瘤藥，相比其他紫杉醇類，多西他賽有較好的生物利用度、更高的細胞內濃度及優異的抗癌廣譜性，且低劑量誘導細胞凋亡效應顯著，因此細胞毒性也較大。鉑類是一類細胞周期非特異性抗腫瘤藥，毒性大、抗瘤譜廣，是臨床多種實體腫瘤治療的主要藥物，使用量大，導致臨床出現ADR更為常見。隨著臨床應用順鉑前加強水化預處理及通過結構改造后的其他鉑類腎毒性和神經毒性的降低，臨床應用鉑類出現腎毒性和神經毒性較前明顯減少。目前主要表現為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，其次為骨髓抑制[7]，嚴重骨髓抑制可危及患者生命或延長住院時間。因此，臨床用藥中，應特別注意對使用鉑類抗腫瘤藥的患者進行必要的用藥教育，做好預防措施，高度警惕ADR的發生。

本研究中的ADR多為聯合用藥所致，化療方案大多數是聯合用藥，很多具有細胞毒性作用，容易出現毒性的累積，更加容易出現ADR，并且出現較多嚴重的ADR。在住院期間所用的藥物種類越多，則其ADR發生的次數也越多[8]。挪威的一項研究顯示，在住院的癌癥死亡患者中，約有4%是由嚴重的不良藥物相互作用引起的[9]，而對于非住院癌癥患者，目前尚無相關流行病學研究。因此，在聯合用藥提高療效的同時，也應盡量減少合并用藥種數，以保證患者用藥安全。

3.7 ADR累及器官/系統

國內文獻報道，抗腫瘤藥的ADR以胃腸道反應最為常見[10-11]。但本研究結果顯示，骨髓抑制等造血系統損害所占比例較高（64.05%），這與我院以藥師作為報告主體，通過醫院ADR監控系統主動收集上報有關。出現骨髓抑制最嚴重時期一般在化療結束后7～10 d，主要表現為白細胞、粒細胞、血小板、血紅蛋白的同時降低，常影響下一周期的化療[12]。嚴重骨髓抑制可導致粒細胞缺乏，常常伴有不明原因的發熱，從而導致嚴重感染，甚至感染性休克，危及患者生命，因此對于抗腫瘤藥引起的骨髓抑制，需要加強腫瘤患者化療前后的血液學監測，密切監控患者血常規指標，注意按照粒細胞缺乏伴發熱的治療指南，及時給予抗菌藥物、細胞刺激因子等加強抗感染對癥支持治療。對既往有過重度骨髓抑制的患者，因為具有在下一周期化療后重復出現重度骨髓抑制的高危因素，應在下一周期化療結束后24 h立即預防性使用升白細胞藥物，以降低骨髓抑制發生風險。

4 結語

抗腫瘤藥是腫瘤專科醫院最重要的一類治療性藥物，用量較其他綜合性醫院多，由于其藥理活性特點，出現ADR的概率較大。目前很難從根本上消除抗腫瘤藥的ADR，除了通過相關的預防措施降低ADR的嚴重程度之外，通過了解其ADR發生的規律和特點也有助于保障臨床用藥安全，切實減少抗腫瘤藥致ADR的發生，有效保證化療方案的順利實施，提高患者生存質量。因此，臨床醫師則應按照相關癌癥治療指南，規范腫瘤治療，對細胞毒性較大的藥物做好ADR防治工作，保障化療順利進行；而臨床藥師應對現有抗腫瘤藥物出現的ADR進行研究，尋找其中的規律，作出安全性評價，指導臨床合理用藥，為患者的化療提供安全保障。

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Analysis of 309 Antineoplastics-induced ADR Reports in a Tumor Hospital

PAN Wen1，LI Yu1，HUANG Tianwen1，LEI Yu1，LIANG Linlin2（1.Dept.of Clinical Pharmacy，the Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，China；2.College of Pharmacy，Guangxi Medical University，Nanning 530021，China）

Antineoplastics；ADR；Retrospective analysis

R978.1；R969.3

A

1001-0408（2017）26-3646-04

2017-01-19

2017-03-10）

（編輯：晏 妮）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.13

廣西壯族自治區衛生廳課題項目（No.Z2014256）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學、藥事管理。電話：0771-5332630。E-mail：Pw.0771@163.com

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the characteristic and regularity of antineoplastics-induced ADR，and to provide reference for safety use of antineoplastics in clinic.METHODS：In retrospective study，309 cases of antineoplastics-induced ADR collected from a special hospital during Jan.-Dec.2015 were summarized and analyzed statistically.RESULTS：Among 309 ADR cases，female（58.25%）was more than male（41.75%）.The patients aged more than 40 years old occupied the highest proportion（78.64%）.Main route of administration was intravenous dripping（94.82%）.There were 225 cases of severe ADR（72.82%）.Total 268 cases were improved after drug withdrawal or treatment（86.73%）.A total of 24 kinds of antineoplastics were involved in 309 ADR cases；most of ADR were induced by docetaxel，followed by cisplatin，cyclophosphamide.Most common organs/system involved in ADR was hemopoietic system（64.24%），main clinical manifestation was myelosuppression.CONCLUSIONS：It is necessary to strengthen ADR monitoring，prevent，discover and treat antineoplastics-induced ADR timely，in order to reduce the harm to the patients and ensure the safety and effectiveness of drug treatment.