丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療急性腦梗死的臨床研究Δ

徐丙超，周芯羽，王軒，籍牛，董萬利（1.蘇州大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇蘇州15000；.連云港市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇連云港 00）

丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療急性腦梗死的臨床研究Δ

徐丙超1，2＊，周芯羽2，王軒2，籍牛2，董萬利1#（1.蘇州大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇蘇州215000；2.連云港市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇連云港 222002）

目的：探討丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對急性腦梗死患者血清P-選擇素、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及神經(jīng)功能的影響。方法：選擇2013年4月－2016年4月連云港市第一人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者114例，按隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各57例。對照組患者給予常規(guī)治療；觀察組患者在對照組基礎上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液40 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，ivgtt，qd。7 d為1個療程，兩組均治療2個療程。比較兩組患者治療前和治療7、14 d時的美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評分，血清P-選擇素、GFAP和VEGF水平，以及不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者上述各項指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組患者治療7、14 d時的NIHSS評分、血清P-選擇素和GFAP水平均明顯下降，血清VEGF水平明顯上升，且治療14 d時指標水平（NIHSS評分除外）均明顯優(yōu)于同組治療7 d時，觀察組指標水平均明顯優(yōu)于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者均未見明顯不良反應發(fā)生。結(jié)論：丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液能顯著降低急性腦梗死患者血清P-選擇素和GFAP水平，提高VEGF水平，促進神經(jīng)缺損功能恢復，且安全性較高。

急性腦梗死；丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液；P-選擇素；膠質(zhì)纖維酸性蛋白；血管內(nèi)皮生長因子；神經(jīng)功能

急性腦梗死主要由局部腦組織缺血性壞死引起，發(fā)病急且嚴重，致殘率及病死率均較高[1]。目前關于急性腦梗死的發(fā)病機制尚未完全明確，可能與炎癥反應、血液流變學改變[2]、內(nèi)皮細胞損傷、血小板活化等有關。P-選擇素是血小板活化的一項重要指標，參與腦梗死進展過程，同時還有調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的作用。膠質(zhì)纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）是星形膠質(zhì)細胞中的主要成分，常用于反映內(nèi)皮細胞激活狀態(tài)。血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）為特異性促血管新生因子，具有促內(nèi)皮細胞增殖、提高血管通透性等作用，可作為內(nèi)皮細胞損傷的監(jiān)測指標。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液含有丹參酮、丹參素等成分，能有效擴張血管、促進局部腦梗死組織血流量恢復，同時還具有清除氧自由基、抗血小板活性、改善內(nèi)皮細胞功能等多重作用[3-4]。基于此，筆者擬行前瞻性研究，主要考察丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液對急性腦梗死患者血清P-選擇素、GFAP、VEGF及神經(jīng)功能的影響，為急性腦梗死的臨床干預提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）符合急性腦梗死診斷標準[5]，經(jīng)顱腦CT或磁共振成像（MRI）檢查證實；（2）中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》“血瘀證”的診斷標準[6]，患者舌質(zhì)紫暗，脈澀；（3）發(fā)病時間不超過72 h；（4）首次發(fā)病。

排除標準：（1）肝腎功能嚴重障礙、惡性腫瘤、器質(zhì)性病變者；（2）出血性腦梗死、有出血傾向者；（3）伴急性心肌梗死者；（4）精神異常者；（5）用藥依從性差者。

1.2 研究對象

選擇2013年4月－2016年4月連云港市第一人民醫(yī)院收治的急性腦梗死患者114例，按隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各57例。兩組患者的性別、年齡、發(fā)病部位、并發(fā)癥等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

對照組患者采取常規(guī)治療方案，包括水電解質(zhì)紊亂糾正、抗血小板聚集、甘露醇降顱內(nèi)壓及對癥干預（降血壓、降血糖、降血脂）等。觀察組患者在對照組基礎上加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31022558，規(guī)格：2 mL∶10 mg）40 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，ivgtt，qd。7 d為1個療程，兩組均治療2個療程。

1.4 觀察指標

（1）分別于治療前和治療7、14 d時，采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[7]評定兩組患者的神經(jīng)功能。該量表包括意識水平、上肢運動、下肢運動等12個項目，總分0～42分，分數(shù)越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴重。（2）治療前和治療7、14 d的清晨，分別抽取兩組患者空腹外周靜脈血6 mL，以離心半徑為3 cm、轉(zhuǎn)速為2 000 r/min離心15 min，提取上清液后保存于－20℃冰箱中，待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定兩組患者血清P-選擇素、GFAP和VEGF水平，試劑盒均購自上海戶實醫(yī)藥科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作。（3）用藥前后行肝腎功能、血常規(guī)等相關檢查，觀察并記錄兩組患者用藥期間的不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評分比較

治療前，兩組患者NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療7、14 d時，兩組患者NIHSS評分均較治療前明顯下降，且觀察組評分均明顯低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者治療14 d的NIHSS評分與治療7 d時比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of NIHSS scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of NIHSS scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

治療14 d 10．27±3．25＊7．45±2．03＊5．556＜0．001組別對照組觀察組n57 57t P治療前13．60±2．83 13．56±2．78 0．026 0．979治療7 d 11．12±2．68＊8．38±3．45＊4．735＜0．001

2.2 兩組患者治療前后血清P-選擇素水平比較

治療前，兩組患者血清P-選擇素水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療7、14 d時，兩組患者血清P-選擇素水平均較治療前明顯下降，且治療14 d時的水平均明顯低于同組治療7 d時，觀察組水平明顯低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后血清P-選擇素水平比較（±s，μg/L）Tab 3 Comparison of serum P-selectin levels between 2 groups before and after treatment（±s，μg/L）

表3 兩組患者治療前后血清P-選擇素水平比較（±s，μg/L）Tab 3 Comparison of serum P-selectin levels between 2 groups before and after treatment（±s，μg/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與治療7 d比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.the treatment of 7 d，#P＜0.05

治療14 d 8．90±2．46＊#6．27±2．50＊#5．661＜0．001組別對照組觀察組n57 57t P治療前11．09±2．15 11．16±2．30 0．168 0．867治療7 d 10．12±2．38＊8．34±2．41＊3．978＜0．001

2.3 兩組患者治療前后GFAP水平比較

治療前，兩組患者血清GFAP水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療7、14 d時，兩組患者血清GFAP水平均較治療前明顯下降，且治療14 d時的水平均明顯低于同組治療7 d時，觀察組水平明顯低于同期對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者治療前后GFAP水平比較（±s，pg/mL）Tab 4 Comparison of GFAP levels between 2 groups before and after treatment（±s，pg/mL）

表4 兩組患者治療前后GFAP水平比較（±s，pg/mL）Tab 4 Comparison of GFAP levels between 2 groups before and after treatment（±s，pg/mL）

治療14 d 0．78±0．30＊#0．60±0．24＊#3．537＜0．001組別對照組觀察組n57 57t P治療前1．20±0．25 1．22±0．24 0．436 0．664治療7 d 0．92±0．18＊0．80±0．17＊3．659＜0．001

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與治療7 d比較，#P＜0.05

Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.the treatment of 7 d，#P＜0.05

2.4 兩組患者治療前后VEGF水平比較

治療前，兩組患者血清VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療7、14 d時，兩組患者血清VEGF水平均較治療前明顯上升，且觀察組水平明顯高于同期對照組，但兩組患者治療14 d時的水平均明顯低于同組治療7 d時，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患者治療前后VEGF水平比較（±s，pg/mL）Tab 5 Comparison of VEGF levels between 2 groups before and after treatment（±s，pg/mL）

表5 兩組患者治療前后VEGF水平比較（±s，pg/mL）Tab 5 Comparison of VEGF levels between 2 groups before and after treatment（±s，pg/mL）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與治療7 d比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.the treatment of 7 d，#P＜0.05

治療14 d 334．16±41．84＊#406．73±47．32＊#8．674＜0．001組別對照組觀察組n57 57t P治療前310．78±33．64 310．56±36．07 0．034 0．973治療7 d 381．35±46．25＊432．62±50．30＊5．665＜0．001

2.5 不良反應

所有患者均未見肝、腎功能異常，也均未見頭暈、皮膚瘙癢等不良反應發(fā)生。

3 討論

急性腦梗死的發(fā)病與炎癥、內(nèi)皮細胞損傷或腦血栓形成等密切相關，其中動脈粥樣硬化導致的急性腦梗死病情最為嚴重[8-9]。既往相關研究多選擇超敏C反應蛋白（Hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白細胞介素8（Interleukin-8，IL-8）作為評價丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療腦梗死的觀察指標[10]，這與炎癥參與急性腦梗死發(fā)生、發(fā)展過程有關。隨著對急性腦梗死發(fā)病機制的深入研究，相關因子研究越來越多，各有優(yōu)劣。本研究主要選擇P-選擇素、GFAP和VEGF作為療效評估的指標，探討丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療急性腦梗死的效果及其作用機制。

P-選擇素作為一種常見細胞黏附分子（介導細胞與細胞間質(zhì)、間質(zhì)黏附），當血小板活化時，機體血液黏度增高，纖維蛋白原、血清P-選擇素水平均顯著上升，加快腦梗死進展；同時，P-選擇素介導中性粒細胞，使其于損傷神經(jīng)細胞附近聚集、黏附，造成腦血流異常改變，導致機體內(nèi)炎性介質(zhì)大量釋放，破壞血腦屏障，加重腦水腫癥狀[11]。GFAP與內(nèi)皮細胞功能密切相關，其分子量為50～52 kD，為腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞內(nèi)纖維結(jié)構(gòu)蛋白的重要成分之一，被認為是星形膠質(zhì)細胞的一個標志蛋白。正常生理狀態(tài)下，GFAP可保護神經(jīng)元，為其提供營養(yǎng)支持，且參與神經(jīng)元電生理活動；一旦局部腦組織缺血性損傷，腦內(nèi)星形膠質(zhì)細胞被大量活化，從常態(tài)轉(zhuǎn)變至反應態(tài)，GFAP水平隨之升高。有研究表明，缺血性腦梗死患者腦脊液中GFAP水平與腦梗死大小、疾病嚴重程度有關[12]。陳景紅等[13]發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者血清GFAP水平顯著上升，認為血清GFAP參與急性腦梗死早期發(fā)病過程。VEGF與血管內(nèi)皮細胞功能密切相關，在血管生成、神經(jīng)保護、缺損神經(jīng)再生中具有至關重要的作用，被認為是血管生成的關鍵因子[14]。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組患者的血清P-選擇素和GFAP處于高水平狀態(tài)、VEGF水平較低，表明血小板活化、血管內(nèi)皮細胞損傷參與急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展過程。

中醫(yī)認為，急性腦梗死與“中風”癥狀類似，其最終病理特點為經(jīng)絡不通、血瘀氣滯，治療首選活血化瘀藥物[15]。丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液從丹參中提煉而成，具有活血化瘀、養(yǎng)血安神的功效。現(xiàn)代藥理學研究表明，丹參酮ⅡA不僅能有效抑制炎癥反應，減輕缺血組織再灌注損傷，而且能有效抑制血小板聚集、擴張血管、促進局部腦組織血流量增多，有利于缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)改善，進而達到減輕腦水腫等神經(jīng)功能缺損癥狀的目的[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者加用丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療后，NIHSS評分、血清P-選擇素和GFAP水平較對照組顯著下降，VEGF水平顯著升高，表明丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液能明顯抑制血小板活化，減輕血管內(nèi)皮細胞損傷，促進缺血區(qū)腦組織血流量恢復，進而改善患者的神經(jīng)缺損功能。兩組患者治療14 d時的血清VEGF水平較治療7 d時有所下降，這可能與VEGF對缺氧反應存在負反饋機制有關。另外，安全性方面，兩組患者均未見肝、腎功能異常等嚴重不良反應發(fā)生，也未發(fā)現(xiàn)皮膚瘙癢等輕微不良反應發(fā)生，說明安全性高。

綜上所述，丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療急性腦梗死，能顯著降低患者血清P-選擇素和GFAP水平，提高VEGF水平，促進神經(jīng)缺損功能恢復，且安全性較高。但本研究尚未對患者的遠期療效進行觀察比較，需進一步隨訪證實。

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Clinical Study on TanshinoneⅡASodium Sulfonate Injection in the Treatment of Acute Cerebral Infarction

XU Bingchao1，2，ZHOU Xinyu2，WANG Xuan2，JI Niu2，DONG Wanli1（1.Dept.of Neurology，the First Hospital Affiliated to Soochow University，Jiangsu Suzhou 215000，China；2.Dept.of Neurology，Lianyungang First People's Hospital，Jiangsu Lianyungang 222002，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of TanshinoneⅡAsodium sulfonate injection on levels of P-selectin，glial fibrillary acidic protein（GFAP），vascular endothelial growth factor（VEGF）and neurological function in patients with acute cerebral infarction.METHODS：A total of 114 patients with acute cerebral infarction selected from Lianyungang First People's Hospital during Apr.2013-Apr.2016 were divided into control group and observation group according to random number table，with 57 cases in each group.Control group was given routine treatment.Observation group was additionally given TanshinoneⅡAsodium sulfonate injection 40 mg 0.9%sodium chlonride injection 250 mL，ivgtt，qd.A treatment course lasted for 7 d，and both

2 courses of treatment.NIHSS scores，the levels of serum P-selectin，GFAP and VEGF were compared between 2 groups before treatment and after 7，14 d of treatment.The occurrence of ADR was also compared.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in above indexes between 2 groups（P＞0.05）.Compared to before treatment，NIHSS score，the levels of serum P-selectin and GFAP in 2 groups were decreased significantly after 7，14 d of treatment，while the serum level of VEGF was increased significantly.These indexes of 2 groups after 14 d of treatment were significantly better than 7 d of treatment，except for NIHSS score.Above indexes of observation group was significantly better than those of control group during corresponding period，with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups.CONCLUSIONS：For acute cerebral infarction，TanshinoneⅡAsodium sulfonate injection can significantly reduce the levels of serum P-selectin and GFAP，improve VEGF level and promote the recovery of neurological damage with good safety.

Acute cerebral infarction；TanshinoneⅡAsodium sulfonate injection；P-selectin；Glial fiber acidic protein；Vascular endothelial growth factor；Neurological function

R743.33

A

1001-0408（2017）26-3660-04

2016-10-08

2016-12-09）

（編輯：胡曉霖）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.17

連云港市衛(wèi)生科技項目（No.局1406）

＊主任醫(yī)師，博士研究生。研究方向：腦血管病。電話：0518-85605033。E-mail：bingcx@hotmail.com

#通信作者：主任醫(yī)師，教授，博士生導師。研究方向：腦血管病。E-mail：dwlsz8@163.com