鹽酸貝那普利產業化工藝研究

奚春明+龐奇超

摘 要 目的：探討鹽酸貝那普利產業化工藝。方法：以（R）-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯為原料，經過酰化、縮合然后水解成鹽制備鹽酸貝那普利。結果：成品總收率為37.6%，并且質量檢測結果符合中國藥典質量標準的要求。并對產業化過程中（R）-a-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯的合成工藝以及成品的精制工藝進行了考察。結論：本工藝收率較高，質量穩定，適于產業化生產。

關鍵詞 鹽酸貝那普利 產業化 化學合成

中圖分類號：TQ463.55 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）17-0072-03

Study on the industrialization of process for benazepril hydrochloride synthesis

XI Chunming1*， PANG Qichao2

（1. Shanghai New Asia Pharmaceutical Min-hang Co.， Ltd.， shanghai 201100， China； 2. Shanghai Pharmaceutical New Asia Co.， Ltd.， shanghai 200135， China）

ABSTRACT Objective： To study the industrialization of the process for benazepril hydrochloride synthesis. Methods： Benazepril hydrochloride was prepared by using ethyl （R）-2-hydroxy-4-phenylbutyrate as a raw material， followed by acylation， condensation and hydrolysis to salt. Results： The total yield of the product was 37.6%， and the quality test results met the requirements of the quality standard of Chinese pharmacopoeia. The processes for the synthesis of ethyl （R）-（4-nitrobenzene sulfonyl） -4-phenylbutyrate and the refining of final product were also investigated. Conclusion： The process has high yield， stable quality and suitable for industrial production.

KEy WORDS benazepril hydrochloride； industrialization； chemical synthesis

鹽酸貝那普利（benazepril hydrochloride，1），是世界衛生組織（WHO）推薦的一線抗高血壓藥物，是當前國際上血管緊張素轉化酶（ACE） 抑制劑類抗高血壓藥物中臨床療效佳、安全性高、副作用小的一種手性藥物， 是第一個能適用于肝、腎功能不全的高血壓患者的ACE抑制劑[1]。鹽酸貝那普利結構中有兩個不對稱碳原子，其合成關鍵在于兩個手性中間體（3S）-3-氨基-2，3，4，5- 四氫-2-氧代-1H-苯并氮？（2）-1-乙酸叔丁酯和（R）-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯（3）的制備。

在現有鹽酸貝那普利合成工藝中， 2多采用L-（+）-酒石酸經過手性拆分獲得手性單體[2]； 3的制備方法主要以D-蘋果酸為手性源，或者以L-絲氨酸為手性源經過反應獲得[3]。然后3通常與相應的磺酰氯或磺酸酐合成磺酸酯，再與2縮合，水解成鹽而獲得鹽酸貝那普利。為了能夠進行產業化并且得到符合藥典質量標準要求的原料藥，需要對鹽酸貝那普利合成工藝進行更加細致和深入的研究，并對產業化過程中反應條件涉及的設備的各項數據進行規定。

本研究介紹采用（R）-a-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯（4）和2縮合生成鹽酸貝那普利的產業化工藝，并對工藝過程中試劑的選擇和反應條件的優化進行探討。

1 材料和方法

1.1 儀器

MP70熔點儀（瑞士梅特勒-托利多公司）；WZZ-2S型旋光儀（上海精科實業有限公司）；Agilent1260型液相色譜儀（美國安捷倫公司）；FT-8400s型紅外光譜儀（日本島津公司）。

1.2 試劑

（R）-a-羥基苯丁酸乙酯（工業級，浙江華海藥業股份有限公司）；3-氨基苯并氮雜？酮乙酸叔丁酯（工業級，浙江華海藥業股份有限公司）；4-硝基苯磺酰氯（CP）級和無水乙醇（藥用級）（上海國藥集團化學試劑公司）；甲苯（工業級，上海融溶化工有限公司）；三乙胺、N-甲基嗎啉、乙酸乙酯、碳酸鈉（工業級，上海昊化化工試劑公司）；氯化氫（工業級，沈陽實悅化工科技有限公司）；無水硫酸鎂（工業級，上海達瑞精細化學品有限公司）；活性炭（工業級，上海活性炭廠）。

1.3 制備過程

1.3.1 反應過程

從化合物3出發制備鹽酸貝納普利的反應過程見圖1。

1.3.2 2-2（R）-a-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯（4）的制備

將化合物3 15 kg，4-硝基苯磺酰氯22.5 kg，甲苯90 L置于300 L的反應釜中，攪拌溶解，冷卻至5 ℃滴加三乙胺14 L，然后在30～35 ℃條件下反應2 h。反應結束后，反應液分別用水200 L、1 mol鹽酸20 L洗滌，水洗至中性，得到的有機層用無水硫酸鎂干燥后過濾，減壓干燥得黃色油狀物4 28 kg，反應收率85%。endprint

1.3.3 鹽酸貝那普利（1）的制備

將上述所得4 28 kg， 2 25 kg與N-甲基嗎啉9 kg置于 300 L反應釜中，在 65～70 ℃ 條件下攪拌反應8 h。反應液加入乙酸乙酯60 L和水50 L，然后用2 mol/L碳酸鈉調節pH 9.2～9.4。將分層后有機層脫水并濃縮至干；得到的油狀物用乙酸乙酯60 L攪拌溶解，通入氯化氫氣體至固體析出，過濾所得固體于70 ℃減壓干燥，得鹽酸貝那普利粗品（5） 15 kg，反應收率56%。

1.3.4 鹽酸貝那普利的精制

2 結果

以（R）-a-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯和（3S）-3-氨基-2，3，4，5- 四氫-2-氧代-1H-苯并氮？-1-乙酸叔丁酯縮合制備鹽酸貝那普利的路線無需特殊反應試劑，反應條件溫和；合成路線不涉及手性碳原子的構建，不需要進行光學拆分；對設備的要求比較低，操作簡單，產品的質量穩定可控，能夠進行產業化生產。最終產品總收率為37.6%，質量經檢測符合中國藥典的要求。

我們對工藝過程中的關鍵步驟進行控制，具體如下。

2.1 （R）-α-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯的制備中三乙胺滴速控制

（R）-α-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯的制備中，三乙胺滴加速度的控制對反應結果尤為重要。反應過程中HC1的生成會使尚未反應的（R）-α-羥基苯丁酸乙酯的反應活性降低，不利于反應進行，因此該反應需加入三乙胺調節反應體系的酸堿度。本文在100～150 ml/min范圍內考察了三乙胺的滴加速度對反應的影響（表1）。

由表1可以發現當滴速為120 ml/min 、體系的pH控制在9.7～9.8時，收率和產品的純度最好。

2.2 鹽酸貝那普利粗品的制備條件考察

在粗品的產業化過程中，發現油狀物的殘留水分對反應收率有影響，需要增加脫水操作，在分層后濃縮前加無水硫酸鎂進行脫水（表2）。

由表2可以看出，在鹽酸貝那普利產業化的過程中，需要增加脫水這一步操作，更有利于反應進行，且有效提高產品收率，因此我們在工藝中要求有機層水分控制在1%左右。

3 討論

本研究考察了在5～10 ℃下使用丙酮打漿，洗滌的鹽酸貝那普利精制工藝，結果如表3所示。

雖然丙酮精制工藝有收率較高而且操作簡便的優點，但是在產業化生產中精制產品性狀批次之間差異較大，質量難以控制，并且沒有達到質量標準的批次需要進行二次精制，因此我們在產業化過程中采用乙醇/乙酸乙酯重結晶的精制工藝，乙醇/乙酸乙酯重結晶的精制成品批次之間質量穩定， 重現性好，成本較低。

在產業化工藝中所涉及的其他方面，包括過程控制、倉儲和設備清潔等問題在本文中沒有進行論述，這些方面同樣存在著質量風險，需要嚴格按照GMP要求進行風險管控；藥品的穩定性試驗和質量一致性試驗也是中國當前藥品產業化工藝中的一個重要部分，我們正在開展以此工藝生產的原料制備得到的鹽酸貝那普利片的質量穩定性和質量一致性評價研究工作。

參考文獻

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