膠原三股螺旋重疊蛋白與腫瘤進展相關性的研究進展

王濟舟，周明峰，曾 宇，王熹照，龍 浩，宋 燁

（1中山大學附屬第五醫院神經外科，廣東 珠海519000；2南方醫科大學南方醫院神經外科，廣東廣州510515）

膠原三股螺旋重疊蛋白與腫瘤進展相關性的研究進展

王濟舟1，2，周明峰2，曾 宇2，王熹照2，龍 浩2，宋 燁2

（1中山大學附屬第五醫院神經外科，廣東 珠海519000；2南方醫科大學南方醫院神經外科，廣東廣州510515）

近十年來，膠原三股螺旋重疊蛋白（CTHRC1）是一種備受矚目的與腫瘤惡性生物學行為密切相關的蛋白．CTHRC1在多種實體腫瘤中均呈高表達，可促進腫瘤的遷移、侵襲，在部分腫瘤中可促進腫瘤的增殖能力．CTHRC1具有較多的生理功能，分子作用機制相對復雜．目前研究揭示了CTHRC1在腫瘤中的一些促癌的分子機制，然而其具體的機制仍不明確．本文就CTHRC1在腫瘤中的作用機制進行綜述，為CTHRC1機制的進一步研究提供參考．

CTHRC1；腫瘤；分子機制

0 引言

膠原三股螺旋重疊蛋白（collagen triple helix repeat containing?1， CTHRC1）是一個28 kD 的糖基化蛋白，僅存在于脊椎動物，且結構相對保守，最初是由Pyagay等［1］通過球囊擴張血管壁所篩選出來的差異表達蛋白．該蛋白序列中存在12個 Gly?X?Y構成的膠原模體，與 CTHRC1三聚體的形成相關．在CTHRC1的N端有信號肽序列，是分泌型蛋白，可分泌到血液、細胞外基質中，發揮自分泌、旁分泌及遠距分泌的作用［2－3］．在功能上，Pyagay 等［1］發現其參與了組織修復、血管重塑，并可促進細胞遷移．此后，研究者發現CTHRC1還有促進骨形成［4］、促進發育中的形態發生［5－6］、調節脂肪和糖原合成［7］、抑制脂肪細胞分化、促進自主活動［3］、抑制瘢痕形成［8］等生理作用，這提示CTHRC1參與了多種生理過程，與多種細胞內及細胞外基質的成分有復雜的相互作用．近年來的研究表明，CTHRC1 在免疫性疾病［9－10］、病毒感染［11－12］及腫瘤的發生發展中有促進作用．在腫瘤中，CTHRC1與腫瘤的淋巴結轉移、TNM分期、疾病預后等呈正相關［13］．目前的研究認為，CTHRC1在許多腫瘤中均為高表達，包括侵襲性的黑色素瘤［14－16］、胃腸道腫瘤［17－19］、肺癌［20－21］、乳腺癌［22］、卵巢癌［23］、肝癌［24］、骨肉瘤［25］、食管鱗癌［26］、口腔上皮鱗癌［27］及胰腺癌［28］等，并有促進腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲的能力．這提示該蛋白可能作為這些腫瘤的預后評估因子，或者是一個潛在的腫瘤治療靶點．

1 CTHRC1參與腫瘤細胞內多種信號通路的調節

1．1 TGF?β信號通路 TGF?β 信號通路具有復雜的生理功能．在腫瘤細胞中，其功能也因不同腫瘤或相同腫瘤的不同時期而有所差別，如在乳腺上皮細胞中TGF?β可抑制分化抑制蛋白（inhibitor of DNA binding 1，ID1）［29］，但在轉移性乳腺癌細胞中卻可促進該蛋白表達［30］；在膠質瘤發生早期TGF?β可以抑制膠質瘤發展，而在膠質瘤發展到一定程度后TGF?β又起到了促進膠質瘤發展的作用［31］．在TGF?β信號通路的眾多作用中，促進膠原沉積及組織纖維化是備受關注的作用之一．Pyagay等［1］在首次發現CTHRC1具有抑制Ⅰ型和Ⅲ型膠原合成的作用后，認為CTHRC1與TGF?β信號通路存在相關性，并進一步證實CTHRC1在特定細胞中可以抑制TGF?β信號通路中SMAD2／3 的磷酸化，進而抑制膠原合成［32］．此后，有研究［33］發現TGF?β信號通路的激活與膽汁淤積性肝硬化呈正相關，而CTHRC1則可逆轉該作用，并在體外水平進一步證實SMAD3可與CTHRC1的啟動子區結合并促進 CTHRC1的轉錄，而 CTHRC1則可與p?SMAD3直接結合，并通過蛋白酶體途徑促進p?SMAD3的降解，但并不影響 SMAD3的活化．在肺纖維化［34］、瘢痕疙瘩［8］、肌營養不良［35］及胃癌［36］中研究者均闡述了類似的機制，即 CTHRC1可抑制TGF?β信號通路進而抑制細胞外基質中的膠原沉積．Spector等［35］發現，在特定細胞中，TGF?β1 刺激可誘發CTHRC1出現核轉位，TGF?β信號通路抑制劑則可逆轉該作用．細胞外基質成分的改變與腫瘤的生存、侵襲及遷移密切相關［37］，CTHRC1在多種實體腫瘤中可促進腫瘤發展，其機制可能是通過影響TGF?β信號通路來影響細胞外基質的成分，從而產生促進腫瘤生存和轉移的作用．考慮到CTHRC1是一種分泌蛋白，故而腫瘤細胞所表達的CTHRC1既可能在腫瘤細胞中發揮作用，也可能在腫瘤微環境中的其他間質細胞中調節TGF?β信號通路．現有研究尚未明確CTHRC1與TGF?β信號通路的相互調節關系在腫瘤微環境中所發揮的作用，尚需進一步探索．

1．2 Wnt通路 Wnt通路蛋白與TGF?β通路蛋白類似，具有多種重要生理功能，參與發育過程中的體軸形成、干細胞／祖細胞的分化和增殖、形態發生以及器官形成等過程．在腫瘤中，也與腫瘤的增殖和轉移關系密切．CTHRC1與Wnt信號通路的關系較為明確，Yamamoto等［5］的實驗結果顯示，CTHRC1可以通過與Wnt蛋白、Fzd蛋白及Ror2蛋白形成受體復合體進而促進Wnt／PCP通路的激活，同時抑制了經典的Wnt／β?catenin 通路．在胃腸間質瘤［18］、結腸癌［38］及膀胱癌［39］中，上述機制得到了初步驗證，并且與腫瘤的惡性生物學行為相關．但在部分腫瘤研究中，研究者發現CTHRC1可以促進β?catenin核轉位，即促進了經典的 Wnt／β?catenin 通路激活［23，40］．此外， β?catenin尚可作用于 CTHRC1啟動子區，促進其轉錄［41］．這些不一致的結果提示，在不同的細胞中、不同的微環境下，CTHRC1具有不同的細胞定位，并有不同的作用機制．

1．3 Erk通路 Erk通路在多種腫瘤中具有促進腫瘤增殖的作用，并且已有該通路的抑制劑在臨床上用于腫瘤的治療［42－43］．目前研究顯示，CTHRC1 可通過多種機制與Erk發生間接相互作用，促進Erk信號通路的激活，進而促進腫瘤進展．在細胞外基質中，整合素β可為多種分子提供反應平臺，影響細胞的分化、粘附、遷移及存活［44］，并被證實與腫瘤轉移相關［45－47］．CTHRC1 可促進整合素 β 表達，并通過整合素?FAK／Src?AKT2／Erk 級聯反應激活 Erk 信號通路，進而促進腫瘤的侵襲和遷移［24］．在結腸癌中，CTHRC1可激活 Erk，進而促進 MMP9的表達，而MMP9則與腫瘤的侵襲和遷移密切相關［19］．此外，Lee等［48］發現，CTHRC1 可通過促進 Erk 依賴的 AP?1核轉位，進一步促進血管內皮細胞分泌Ang?2，以驅化骨髓來源的細胞，促進腫瘤血管生成．另一方面，在肝細胞癌中，HBV可通過 Erk／c?JNK通路激活NF?κB和 CREB，并進一步促進 CTHRC1 的表達［49］．上述研究提示，CTHRC1與ERK信號通路有著復雜的相互作用網絡，這種相互作用與腫瘤的惡性進展相關，值得進一步深入研究 CTHRC1在其中的作用機制．

1．4 P53通路 P53是人們熟知的一個抑癌基因，具有調節細胞增殖的作用．在絕大部分腫瘤研究中，CTHRC1僅與腫瘤的遷移及侵襲能力相關，而不影響腫瘤的增殖能力．但在部分腫瘤中，CTHRC1具有促進增殖的能力［25，38，50］，目前尚不明確其機制．Zhang等［49］的研究顯示，在肝細胞癌中，CTHRC1與P53呈負相關；此外，有研究報道，P53不能結合CTHRC1的啟動子區，但可以抑制Pou2F1的轉錄，后者可以結合于CTHRC1啟動子區并促進 CTHRC1的轉錄［2］．目前沒有確切證據說明CTHRC1與P53的相互作用可影響腫瘤的增殖能力，CTHRC1究竟是通過何種機制促進腫瘤的增殖尚需進一步研究．

1．5 其他 除了上述機制較為明確的信號通路外，研究者尚發現CTHRC1可促進腫瘤的上皮間質轉化（epithelial mesenchymal transition， EMT ）［23，40，51］．EMT被認為與腫瘤的遷移、轉移相關，在許多腫瘤中均發現具有較強轉移能力的細胞的間充質表型蛋白表達水平較高，而上皮表型蛋白表達水平較低．研究者認為，E?cadherin等上皮表型的蛋白與細胞間粘附能力有關，這些蛋白表達降低可導致細胞遷移能力增強［52］．CTHRC1與腫瘤細胞的EMT過程成正相關，其機制也許是通過上述ERK通路促進該過程［53］，然而目前研究僅停留在現象表現上，其具體機制以及EMT與腫瘤的遷移、侵襲能力的關系尚待進一步探索．

此外，CTHRC1的表達還受到多種因素的調控．在部分腫瘤中，CTHRC1的啟動子甲基化可影響其轉錄，如肝細胞癌中，CTHRC1的啟動子甲基化水平較腫瘤旁正常組織低，同時CTHRC1表達量則相對較高［11］．在蛋白翻譯水平上，CTHRC1的表達還受到多種非編碼 RNA 的調控，包括 miR?98［54］、miR?30b［55］、miR?520［53］、let?7b［50］及 LncRNA MALAT?1［26，56］等．

CTHRC1可通過與多種信號分子相互作用以實現其促癌作用，現有研究提示 CTHRC1可以促進Wnt／PCP通路、ERK 通路的活性，抑制 TGF?β 信號通路，并促進腫瘤的EMT過程；此外，CTHRC1的表達還受到P53信號通路、microRNA等小分子的負性調節，ERK信號通路和TGF?β信號通路的正性調節，其中正性調節在腫瘤發生發展中的作用尚不明確；CTHRC1與經典的Wnt／β?catenin信號通路間的關系尚存爭議（圖1）．

圖1 在腫瘤中與CTHRC1存在相互作用的信號通路及分子

2 討論

自CTHRC1發現以來，已有近百篇文獻述及CTHRC1．目前研究發現，CTHRC1在生命的生長發育的不同階段具有多種多樣的生理作用，如CTHRC1可促進成骨［4］、內耳外毛細胞排列［5］、抑制瘢痕形成［8］、促進組織愈合［57］等．在 Pyagay 等［1］首次提出CTHRC1可促進成纖維細胞及平滑肌細胞的遷移、抑制細胞外基質中Ⅰ型及Ⅲ型膠原沉積的功能后，研究者們考慮CTHRC1是否也參與腫瘤細胞的侵襲和遠處轉移過程．在這個考慮下，許多研究證實CTHRC1在多種實體腫瘤中呈現高表達，包括侵襲性的黑色素瘤［14－16］、胃腸道腫瘤［58］、肺癌［20－21］、乳腺癌［22］、卵巢癌［23］、肝癌［24］、骨肉瘤［25］、食管鱗癌［26］、口腔上皮鱗癌［27］及胰腺癌［28］等，并且在具有高度轉移能力的細胞或高度惡性的多種腫瘤中具有更高的表達水平．如在黑色素瘤［14］中，相較于色素痣，CTHRC1呈高表達，且相較于原位腫瘤，在轉移灶中黑色素瘤細胞的CTHRC1表達量更高．在結腸癌、肝細胞癌［14］中也有類似的發現．同時，體外實驗及動物實驗均為CTHRC1促進腫瘤的侵襲、轉移提供了佐證．此外，CTHRC1與上述實體腫瘤的淋巴結轉移、TNM分期、疾病預后等呈正相關．

然而，經過十余年的研究，研究者們揭示的CTHRC1的作用模式只是冰山一角．CTHRC1參與了眾多的生理功能，并與多種細胞內成分及細胞外成分有著直接或間接的相互作用，但目前證實的直接相互作用較少．研究證實，CTHRC1可與 Fzd、Ror2及Wnt3a／5a結合，形成受體復合體，促進 Wnt／PCP 通路，同時抑制經典的 Wnt／Catenin［5］信號通路，從而對細胞的生長、分化的生物過程產生影響；CTHRC1在部分細胞中尚可通過與SMAD3結合等方式抑制TGF?β／SMAD2／3通路，進而抑制細胞外基質中Ⅰ型及Ⅲ型膠原沉積［33］．同時，CTHRC1在轉錄水平及蛋白翻譯水平也分別受到許多轉錄因子、microRNA及lncRNA的調控．上述直接相互作用研究尚未在眾多腫瘤中進行驗證，有許多問題需要研究者進一步深入探索．這些直接相互作用可能在某些腫瘤的進展中有一定促進作用，但現有研究沒有指出CTHRC1是如何通過與這些信號分子相互作用來促進腫瘤細胞生存的；其次，在進展程度與CTHRC1表達量不相關的腫瘤中，CTHRC1與這些信號分子是否存在相互作用，如果有相互作用，這種作用在腫瘤細胞的生長調控中又扮演了怎樣的角色．

此外，部分研究者在不同的腫瘤中發現CTHRC1具有相同的作用機制，與生理情況下的機制相同．而在我們課題組的實驗結果中，在不同的腫瘤細胞系里，CTHRC1具有不同的生物學功能，如在U87細胞中，CTHRC1起到促進細胞侵襲及遷移的作用，而在其他膠質瘤細胞系中，CTHRC1則可抑制細胞的侵襲及遷移，這提示CTHRC1在不同細胞系中的作用機制不同．就如同TGF信號通路在生命不同的生長發育階段及在不同的細胞中具有相異的作用機制，其對細胞功能的調控在不同的條件下甚至可能是完全相反的，CTHRC1的作用模式可能也有這樣的特點．因此在分析CTHRC1在腫瘤中作用機制過程中，除了選擇分子機制一致的2～3個細胞系進行驗證外，探索分子機制不同的細胞系形成差異機制的原因也將進一步豐富我們對腫瘤特性的了解．

綜上所述，CTHRC1是一個具有復雜作用模式的蛋白，在生理狀況下參與眾多功能的發揮，并在腫瘤的發生發展中起一定的作用．目前研究者尚未完全揭示CTHRC1是如何調控腫瘤細胞的生物學功能的．進一步闡明CTHRC1和其他信號分子間的直接相互作用是今后研究的一個重要方向．

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Research progress of correlation between collagen triple helix repeat containing?1 and tumor progression

WANG Ji?Zhou1，2， ZHOU Ming?Feng2， ZENG Yu2， WANG Xi?Zhao2， LONG Hao2， SONG Ye21Department of Neurosurgery， the Fifth Affiliated Hospital， Sun Yat?Sen University， Zhuhai 519000， China；2Department of Neu?rosurgery， Nanfang Hospital， Southern Medical University， Guan?gzhou 510515，China

Collagen triple helix repeat containing?1 （CTHRC1）has been a famous cancer related protein for the recent decade．It has been demonstrated that CTHRC1 is overexpressed in many kinds of solid tumors and plays an important role in promoting the ability of migration and invasive potential， in some cases， increas?ing the proliferation rate of tumor cells．CTHRC1 is a protein with multiple physiological functions and complicated molecular mecha?nisms．The existing researches have revealed some mechanisms of how CTHRC1 promotes the progression of tumor．Nevertheless，there is still much to investigate the exact mechanisms of CTHRC1 within tumors．In this review， we give an overview of the molecu?lar mechanisms of CTHRC1 which have already been addressed by other researchers．The study aims to provide a reference for further research on CTHRC1．

CTHRC1； tumor； molecular mechanism

R73

A

2095?6894（2017）09?18?05

2017－05－25；接受日期：2017－06－10

國家自然科學基金（81502178、81372692）；廣東省自然科學基金（2016A030313549、2014A030313282）

王濟舟．博士．研究方向：膠質瘤．E?mail：spiderpy＠ 163．com

宋 燁．博士，主治醫師．研究方向：膠質瘤．

E?mail：songye0724＠ 126．com