血府逐瘀湯輔助治療不穩定型心絞痛的Meta分析Δ

郭 惟，莊振杰，魯 可，溫俊茂，吳 偉（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院013級，廣東 深圳518000；.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣州 510405；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣州 510405）

血府逐瘀湯輔助治療不穩定型心絞痛的Meta分析Δ

郭 惟1＊，莊振杰2，魯 可2，溫俊茂2，吳 偉3#（1.廣州中醫藥大學第四臨床醫學院2013級，廣東 深圳518000；2.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣州 510405；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣州 510405）

目的：系統評價血府逐瘀湯輔助治療不穩定型心絞痛的療效，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM），收集血府逐瘀湯聯合常規方案（試驗組）對比單純常規方案（對照組）治療不穩定型心絞痛的隨機對照試驗（RCT），提取RCT資料并按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0評價質量后，采用Rev Man 5.2統計軟件進行Meta分析。結果：共納入12項RCT，合計1 252例患者。Meta分析結果表明，試驗組患者總有效率[OR＝3.56，95%CI（2.49，5.10），P＜0.001]、血清高密度脂蛋白水平[WMD＝0.25，95%CI（0.05，0.45），P＝0.01]和心電圖改善率[OR＝2.76，95%CI（1.97，3.87），P＜0.001]均顯著高于對照組，血清總膽固醇[WMD＝－1.14，95%CI（－1.46，－0.82），P＜0.001]、三酰甘油[WMD＝－0.53，95%CI（－0.84，－0.22），P＜0.001]和C反應蛋白水平[WMD＝－0.91，95%CI（－1.14，－0.69），P＜0.001]均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。結論：血府逐瘀湯輔助治療不穩定型心絞痛療效較好，可顯著改善患者血脂和炎癥因子水平。

血府逐瘀湯；不穩定型心絞痛；系統評價；療效

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically evaluate therapeutic efficacy of Xuefu zhuyu decoction in the adjuvant treatment of unstable angina pectoris（UAP），and to provide systematic evidence-based reference in clinic.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，Cochrane library，CJFD，Wanfang database，VIP and CBM，randomized controlled trials（RCTs）about Xuefu zhuyu decoction+conventional treatment（trial group）vs.single conventional treatment（control group）in the treatment of UAP were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.2 statistical software after data extraction and Cochrane systematic review manual 5.1.0.RESULTS：Totally 12 RCTs were included，involving 1 252 patients.The results of Meta-analysis showed that total response rate[OR＝3.56，95%CI（2.49，5.10），P＜0.001]，serum HDL[WMD＝0.25，95%CI（0.05，0.45），P＝0.01]and the rate of ECG improvement[OR＝2.76，95%CI（1.97，3.87），P＜0.001]of trial group were significantly higher than those of control group，while serum TC[WMD＝－1.14，95%CI（－1.46，－0.82），P＜0.001]，TG[WMD＝－0.53，95%CI（－0.84，－0.22），P＜0.001]and CRP[WMD＝－0.91，95%CI（－1.14，－0.69），P＜0.001]levels of trial group were significantly lower than those of control group，with statistical significance.CONCLUSIONS：Therapeutic efficacy of Xuefu zhuyu decoction in adjuvant treatment have good therapeutic efficacy and can significantly improve the blood lipid and inflammatory factors level.

KEYWORDSXuefu zhuyu decoction；Unstable angina pectoris；Systematic review；Therapeutic efficacy

作為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的一種類型，不穩定型心絞痛（Unstable angina pectoris，UAP）是介于穩定型心絞痛與急性心肌梗死（Acute myocardium infarction，AMI）之間的一種臨床狀態，以不穩定的冠狀動脈粥樣斑塊破裂、繼發形成急性血栓，導致冠狀動脈血流中斷為主要病理生理機制，嚴重威脅著人類的健康和生命[1-2]。目前，西醫治療UAP主要通過應用硝酸酯類、他汀類、抗凝和抗血栓等常規藥物來緩解疼痛和防止血栓形成，但仍有不少患者心絞痛癥狀控制不佳，從而影響生活質量[3]。UAP中醫辨證為本虛標實，本虛以心之氣血陰陽虧虛為主，標實則為血瘀、氣滯、寒凝、痰阻等，尤以血瘀最為多見[4]，因此多采用活血化瘀法治療。血府逐瘀湯出自清代王清任所著《醫林改錯》，被譽為活血化瘀第一方[5]，其應用于UAP的輔助治療已經頗為常見。雖然已有較多的臨床研究表明血府逐瘀湯輔助治療UAP療效較好，但各研究樣本量偏小、所得結論難以有效評價血府逐瘀湯輔助治療UAP的療效，且目前尚未見相關循證研究報道。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了血府逐瘀湯輔助治療UAP的療效和安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），語種設定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 符合UAP臨床診斷標準的患者，西醫診斷標準為《不穩定性心絞痛診斷和治療建議》[6]，中醫診斷標準為《中醫內科學》辨證的心血瘀阻證[7]。

1.1.3 干預措施 對照組患者給予常規治療，包括臥床休息、吸氧、服用硝酸酯類藥物、抗血小板藥物（阿司匹林/氯吡格雷抗凝藥物）、普通肝素/低分子肝素、他汀類藥物、β受體阻滯藥、鈣離子通道拮抗藥[8]；試驗組患者在對照組治療的基礎上加用血府逐瘀湯，療程不少于1周。

1.1.4 結局指標 總有效率、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、C反應蛋白（CRP）水平和心電圖改善率。療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》，分為顯效、有效、無效、加重[9]。總有效率＝（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。心電圖改善療效判定標準參照《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》，分為顯效、好轉、無改變、加重[10]。心電圖改善率＝（顯效例數+好轉例數）/總例數×100%。

1.2 排除標準

①動物實驗、個案病例報道、專家經驗；②重復發表的文獻；③非血府逐瘀湯治療UAP的研究；④血府逐瘀湯聯合其他中醫方劑治療UAP的研究；⑤無對照組的研究；⑥原文不規范，有明顯錯誤的研究。

1.3 檢索方法

計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。中文檢索式：以包括“血府逐瘀湯”為主題詞（#1），“不穩定性心絞痛”or“不穩定型心絞痛”為主題詞（#2），檢索策略為#1 and#2；英文檢索式：“Xuefu Zhuyu Decotion”and“unstable angina pectoris”，采用自由詞檢索。檢索年限為各數據庫建庫起至2016年12月。同時，根據參考資料追蹤查閱相關文獻。

1.4 資料提取與質量評價

由兩位研究者獨立完成對文獻的初步篩查，完成后交叉核對，由第三位研究者解決篩選過程中的不一致問題。資料提取內容：①納入研究的基本信息，包括研究題目、發表年份、第一作者等；②研究對象的基線特征，包括年齡、性別、病程、療程等；③結局指標和結果數據。由兩位評價員按Cochrane系統評價員手冊5.1.0的標準條目和工具評價納入研究質量，具體內容包括隨機序列的產生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出等。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.2統計軟件對數據進行分析。計數資料以比值比（OR）表示，計量資料以加權均數差（WMD）表示，兩者均以95%置信區間（CI）合并效應量。各研究結果間的異質性采用I2檢驗，分析檢驗水準為α＝0.1。當P＜0.1，I2＞50%時，提示各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型分析；反之，提示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據文獻檢索式進行檢索，在各個數據庫初檢出相關文獻171篇（其中CJFD 68篇，萬方數據庫25篇，VIP 23篇，CMB 55篇，PubMed、EMBase和Cochrane圖書館均為0篇），排除重復文獻67篇，排除動物實驗、個案病例報道以及專家經驗23篇；通過閱讀文題和摘要，排除血府逐瘀湯聯合其他中醫方劑治療UAP的臨床報道44篇，排除無對照組的臨床試驗21篇；進一步閱讀全文后，排除不符合結局指標4篇，最終納入12篇（項）研究，合計1 252例患者，其中試驗組640例，對照組612例[11-22]。

2.2 納入研究基本信息與質量評價

12項研究均提及性別、年齡、干預措施以及結局指標等內容。樣本量為60～200例，療程為10～68 d。血府逐瘀湯配方以生地10 g、桃仁12 g、紅花10 g、當歸10 g、川芎10 g、赤芍10 g、牛膝10 g、桔梗5 g、柴胡5 g、枳殼10 g、炙甘草5 g為主，隨患者年齡、體質、癥狀情況而加減用藥/增減藥量。每劑水煎2次，共取300 mL左右，分2次服用，每日1劑。

12項研究均為RCT。所有研究均提及隨機分組，其中8項采用隨機數字表法[11-18]，1項按治療方法的不同分組[22]，其余3項研究未說明具體的隨機方法[19-21]；2項研究描述了隨訪、脫落病例以及退出情況[16-17]，其余研究均未提及；所有研究均未報道隨機化隱藏、盲法，但均指出進行了組間基線比較且報道基線相似度良好。納入研究偏倚風險見圖1、圖2。

圖1 偏倚風險圖Fig 1 Bias risk chart

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 12項研究報道了總有效率[11-22]，各研究間無統計學異質性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝3.56，95%CI（2.49，5.10），P＜0.001]。

圖2 偏倚風險條形圖Fig 2 Bias risk bar chart

2.3.2 血脂指標 血清TC、TG和HDL水平的Meta分析結果見表1。

圖3 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of response rate of 2 groups

表1 兩組患者血脂指標的Meta分析結果Tab 1 Results of Meta-analysis of blood lipid indexes in 2 groups

2.3.3 CRP水平 3項研究報道了CRP水平[14，16-17]，各研究間有統計學異質性（P＝0.12，I2＝53%），采用隨機效應模型分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者CRP水平顯著低于對照組，差異有統計學意義[WMD＝－0.91，95%CI（－1.14，－0.69），P＜0.001]。

圖4 兩組患者CRP水平的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of CRP level of 2groups

2.3.4 心電圖改善率 8項研究報道了心電圖改善率[11-13，15-16，19-21]，各研究間無統計學異質性（P＝0.31，I2＝15%），采用固定效應模型分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者心電圖改善率顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR＝2.76，95%CI（1.97，3.87），P＜0.001]。

2.4 發表偏倚分析

以總有效率為指標繪制倒漏斗圖進行發表偏倚分析，詳見圖6。由圖6可知，11項研究分布于漏斗頂端，表明納入研究樣本量尚可[11-13，15-22]，1項研究分布于垂直線右側[14]，考慮可能與納入研究的樣本量較小有關；各個研究效應點分布不對稱，提示可能存在發表偏倚。

圖5 兩組患者心電圖改善率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of the rate of ECG improvement in 2 groups

圖6 總有效率的倒漏斗圖Fig 6 Funnel plot of total response rate

2.5 安全性

納入研究中有4項研究提及了不良反應發生情況[11，15-17]，其中2項研究表明未見不良反應與過敏反應[11，16]，2項研究提及受試者出現輕微惡心、口干、身體發熱、皮膚瘀斑等不良反應[15，17]，其余研究均未報道服藥期間的安全性，提示血府逐瘀湯輔助治療UAP不會增加不良反應的發生。

3 討論

UAP是急性冠狀動脈綜合征（Acute coronary syndrome，ACS）的主要表現形式，其主要病理生理過程包括冠狀動脈壁上的斑塊破裂、冠脈痙攣、血小板聚集和血栓形成[22]。因此，西醫主要以抗血小板聚集、抗凝及穩定斑塊為治療原則[23]；現階段治療UAP主要以阿司匹林抗血小板聚集、氯吡格雷抗凝、他汀類藥物控制血脂為主，而上述藥物均有明確的禁忌證及毒副作用，且費用昂貴。因此，探索療效較好、毒副作用較小的中醫藥方法治療UAP具有重大意義[24]。

UAP在祖國醫學中歸屬“胸痹”“心痛”的范疇，本病發病病因多與年老體虛、飲食不節、情志失調、勞逸失調、寒邪內侵有關，病機多為血行瘀滯、胸陽閉阻、心脈不暢，治療尤重活血、行氣、止痛。血府逐瘀湯是活血化瘀名方，由桃仁、紅花、枳殼、桔梗、牛膝、柴胡、甘草、當歸、川芎、生地黃、赤芍等11味中藥材組成，專為“胸中血府血瘀”而設。方中桃仁、紅花、川芎、牛膝、當歸活血化瘀，治療血分瘀滯，營血運行，再配以桔梗開宣肺氣，枳殼、柴胡疏肝理氣，治療氣分郁結。疼痛雖因淤阻不通所致，脈絡攣急也是原因之一，配伍赤芍、甘草，有柔和經脈、緩其攣急之意；再配以當歸、地黃，以滋陰血，使該方寓補于攻，活血而不傷血。已有藥效學研究顯示，活血化瘀中藥可降低血液黏稠度，拮抗血小板聚集，擴張冠狀動脈，減少心肌耗氧量，并對缺血、缺氧心肌細胞具有一定保護和修復作用[25-26]；有臨床研究顯示，血府逐瘀湯還具有較強的抑制血小板活化、抑制炎癥因子釋放、改善血栓前狀態的作用[27]。

血脂紊亂與冠心病的發病密切相關，典型的動脈粥樣硬化的血脂特點是TC、TG、低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）等增高和HDL下降。CRP是診斷炎癥的敏感指標，在UAP患者肌酸激酶和心肌肌鈣蛋白濃度正常時，血清CRP升高是預后較差的標志[28]。本次Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率、HDL水平和心電圖改善率均顯著高于對照組，TC、TG和CRP水平均顯著低于對照組，差異均有統計學意義。這說明，血府逐瘀湯輔助治療UAP療效較好，可以顯著改善患者血脂紊亂和炎癥因子水平。

由于納入研究存在方法學質量缺陷，總體樣本量偏小，而且存在發表偏倚，因此本研究所得結論還需要大樣本、方法規范、方案科學的RCT進一步驗證。建議今后的研究重點注意以下幾個方面：（1）注冊臨床方案，完善臨床研究；（2）重視對患者的遠期隨訪以及不良反應的記錄；（3）注意分配隱藏和盲法的實施。

綜上所述，血府逐瘀湯輔助治療UAP療效較好，可顯著改善患者血脂和炎癥因子水平。

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Meta-analysis of Xuefu Zhuyu Decoction in the Adjuvant Treatment of Unstable Angina Pectoris

GUO Wei1，ZHUANG Zhenjie2，LU Ke2，WEN Junmao2，WU Wei3（1.Grade 2013，the Fourth Clinical Medical College of Guangzhou University of TCM，Guangdong Shenzhen 518000，China；2.The First Clinical Medical College of Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510405，China；3.The First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510405，China）

R765.21

A

1001-0408（2017）27-3809-04

2017-03-21

2017-07-08）

（編輯：申琳琳）

國家中醫藥管理局資助項目（No.JDZX2015241）；廣東省中醫藥管理局資助項目（No.2015LP01）

＊本科生。研究方向：中醫學。E-mail：859132472@qq.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：中醫心血管內科。電話：020-36591357。E-mail：zywuwei@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.18