纖溶酶聯合血栓通注射液治療急性缺血性腦卒中療效和安全性的Meta分析Δ

趙夢蕊，李勇（中國藥科大學國際醫藥商學院，南京211198）

纖溶酶聯合血栓通注射液治療急性缺血性腦卒中療效和安全性的Meta分析Δ

趙夢蕊＊，李勇#（中國藥科大學國際醫藥商學院，南京211198）

目的：系統評價纖溶酶聯合血栓通注射液治療急性缺血性腦卒中的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、ScienceDirect、ELSEVIER，收集纖溶酶聯合血栓通注射液（試驗組）對比纖溶酶單用（對照組）治療急性缺血性腦卒中的隨機對照試驗（RCT），提取資料并采用改良的Jadad量表評價質量后，采用Rev Man 5.2和Stata 12.0統計軟件進行Meta分析。結果：最終納入14項RCT，合計1 342例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率[RR＝1.24，95%CI（1.18，1.31），P＜0.001]、痊愈率[RR＝1.59，95%CI（1.23，2.06），P＜0.001]和顯效率[RR＝1.41，95%CI（1.24，1.60），P＜0.001]均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。兩組患者有效率[RR＝0.93，95%CI（0.79，1.10），P＝0.40]和不良反應發生率[RR＝0.63，95%CI（0.17，2.36），P＝0.49]比較，差異均無統計學意義。結論：纖溶酶聯合血栓通注射液治療急性缺血性腦卒中療效和安全性均較好。

纖溶酶；血栓通注射液；急性缺血性腦卒中；Meta分析；療效；安全性

ABSTRACTOBJECTIVE：To systematically evaluate the therapeutic efficacy and safety of fibrinolytic combined Xueshuantong injection in the treatment of acute ischemic stroke，and to provide evidence-based reference.METHODS：Retrieved from CJFD，Wanfang database，ScienceDirect and ELSEVIER，RCTs about fibrinolytic combined Xueshuantong injection（trial group）vs.fibrinolytic alone（control group）in the treatment of acute ischemic stroke were collected.After data extraction and quality evaluation according to modified Jadad evaluation，Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.2 and Stata 12.0 statistical software.RESULTS：A total of 14 RCTs were included，involving 1 342 patients.The results of Meta-analysis showed that，total response rate[RR＝1.24，95%CI（1.18，1.31），P＜0.001]，cure rate[RR＝1.59，95%CI（1.23，2.06），P＜0.001]and efficiency rate[RR＝1.41，95%CI（1.24，1.60），P＜0.001]of trial group were significantly higher than those of control group.There was no significant difference in the response rate[RR＝0.93，95%CI（0.79，1.10），P＝0.40]and the incidence of ADR[RR＝0.63，95%CI（0.17，2.36），P＝0.49]between 2 groups.CONCLUSIONS：Fibrinolytic combined Xueshuantong injection shows good therapeutic efficacy and safety for acute ischemic stroke.

KEYWORDSFibrinolytic；Xueshuantong injection；Acute ischemic stroke；Meta-analysis；Therapeutic efficacy；Safety

急性缺血性腦卒中是由于腦動脈管腔在短期內出現狹窄和閉塞，導致相應部位腦組織因缺血、缺氧而變形壞死，并以出現相應神經功能缺損為臨床表現的急性腦血管疾病[1-2]。由于其較高的發病率、致殘率、復發率和死亡率，已成為威脅我國居民健康和影響社會經濟發展的重大疾病。

纖溶酶是一種從白眉蝮蛇中提取的蛋白水解酶，具有降低血栓黏度，減少血小板聚集，阻止血栓形成，改善腦部微循環的作用，是臨床治療急性缺血性腦卒中的常用藥物[2-3]。但單用該藥治療急性缺血性腦卒中易發生顱內出血、再閉塞等并發癥。因此，臨床嘗試將纖溶酶與活血化瘀類藥物血栓通注射液聯合治療急性缺血性腦卒中。本文采用Meta分析的方法系統評價了纖溶酶聯合血栓通注射液治療急性缺血性腦卒中的療效和安全性，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CJFD）、萬方數據庫、ScienceDirect、ELSEVIER，檢索時限為各數據庫建庫起至2016年7月。中文關鍵詞：“纖溶酶”“血栓通”“血塞通”“腦卒中”“腦梗死”“療效”“有效性”；英文關鍵詞：“Fibrinolytic”“Xueshuantong”“Acute Ischemic”“ St-roke”“Efficiency”。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 研究類型 國內外公開發表的隨機臨床對照試驗（RCT），分為試驗組和對照組，有無隨訪、是否采用盲法不限；語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 國內急性缺血性腦卒中（腦梗死、腦分水嶺梗死）患者，年齡＜80歲，性別不限。診斷符合國內權威組織制定的相關標準，如臨床上常用的1995年全國第4屆腦血管病學術會議制定的《各類腦血管病診斷要點》[4]、2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[5]等，并經頭顱電子計算機體層成像（CT）或磁共振成像（MRI）檢查證實，入組時發病時間在72 h以內。

1.2.3 干預措施 所有患者根據相關指南推薦的治療方案進行治療。試驗組患者給予纖溶酶200 U+血栓通注射液500 mg，加入5%葡萄糖溶液250 mL或者0.9%氯化鈉溶液250 mL中，靜脈滴注，滴注速度為30滴/min，每日1次。對照組患者給予纖溶酶200 U，加入5%葡萄糖溶液250 mL或者0.9%氯化鈉溶液250 mL中，靜脈滴注，滴注速度為30滴/min，每日1次[6]。為確保臨床上的同質性，排除與上述用藥、用法、劑量不一致的文獻。

1.2.4 結局指標 療效指標包括①總有效率、②痊愈率、③顯效率、④有效率；安全性指標為⑤不良反應發生率。其中，①⑤為主要指標，②③④為次要指標。臨床療效判定標準參照中華醫學會第4次腦血管病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準（1995）》[7]進行判斷，分為痊愈、顯效、有效、無效?？傆行剩剑ㄈ龜?顯效例數+有效例數）/總例數×100%[8]。不良反應發生率為治療期間發生包括出血、皮疹等藥物不良反應的例數與總例數的百分比，即不良反應發生率＝不良反應發生例數/總例數×100%。

1.2.5 排除標準 ①采用其他診斷標準及療效評價指標的研究；②單純描述性研究，無對照的臨床試驗；③采用動物研究，非臨床試驗研究；④綜述類文獻或Meta分析類研究；⑤采用除纖溶酶和纖溶酶聯合血栓通注射液以外的其他治療方案或用法劑量不符合標準的研究。

1.3 資料提取和質量評價

按照Cochrance系統評價員手冊5.1.0推薦的指南[9]，從試驗設計、文獻基本情況、患者基本情況、干預措施以及不良反應等多個方面制定資料提取數據表，并采用改良的Jadad量表[10]對納入研究進行質量評價，主要包括以下4項內容：（1）隨機序列的產生；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）失訪與退出?？偡譃?分，其中1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.2統計軟件對收集的數據進行統計分析。療效指標采用95%置信區間（CI）下的相對危險度（RR）進行分析，根據Chi-square檢驗結果判斷是否存在統計學異質性，進而選擇統計分析模型。當P＞0.1且I2＜25%時，表示各研究間無統計學異質性，選擇固定效應模型進行Meta分析；反之，各研究間有統計學異質性，選擇隨機效應模型進行Meta分析。P＜0.05為差異有統計學意義。此外，應用Rev Man 5.2和Stata 12.0統計軟件進行發表偏倚分析，并根據Meta分析結果的森林圖、文獻的樣本量以及文獻質量評分結果對納入研究進行敏感性分析。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

2.1.1 文獻檢索結果 依據檢索策略，共檢索到196篇中、英文文獻，按照文獻納入和排除標準，對相關文獻進行篩選，排除重復文獻56篇，閱讀文獻標題及摘要排除74篇文獻（其中包括動物實驗類43篇，非臨床研究類22篇，綜述類2篇，Meta分析類3篇，一文兩發類4篇）；進一步瀏覽全文后，排除52篇不符合納入標準的文獻（其中包括試驗組和對照組用法劑量不符31篇，非隨機分組5篇，結局指標不符13篇，發病時間＞72 h 1篇，患者年齡在80歲以上2篇），最終共納入14篇（項）研究[2，6，11-22]。

2.1.2 納入研究基本信息 14項研究合計1 342例患者，其中試驗組672例，對照組670例。各研究對照組和試驗組男女性別比例基本為1∶1，平均年齡為60歲左右。

2.1.3 納入研究方法學質量 14項研究均為RCT。所有研究均描述采用隨機方式對患者進行分組，其中2項研究采用隨機數字表法[11-12]，1項研究根據就診先后順序進行半隨機化分組[6]。所有研究均未提及隨機化隱藏和盲法。此外，由于本研究療程較短，未發生患者失訪與退出的情況。最終，2項研究得分為4分[11-12]，屬于高質量研究，其余研究得分為2～3分，屬于低質量研究。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率 13 項研究報道了總有效率[2，6，11-20，22]，各研究間無統計學異質性（P＝0.93，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝1.24，95%CI（1.18，1.31），P＜0.001]。

圖1 兩組患者總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total response rate in 2 groups

2.2.2 不良反應發生率 9項研究報道了不良反應發生率[2，6，13-15，19-22]，各研究間無統計學異質性（P＝0.24，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義[RR＝0.63，95%CI（0.17，2.36），P＝0.49]。

圖2 兩組患者不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of incidence of ADR in 2 groups

2.2.3 次要指標 痊愈率、顯效率和有效率的Meta分析結果見表1。

表1 次要指標的Meta分析結果Tab 1 Result of Meta-analysis of secondary indicators

2.3 發表偏倚分析

由于記錄不良反應發生率的臨床研究較少，因此本文僅選取了總有效率為指標，采用漏斗圖和Egger檢驗對發表偏倚進行定性和定量分析，并對存在發表偏倚的結局指標運用剪補法進行校正。

2.3.1 發表偏倚結果分析 以總有效率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖3。由圖3可知，各研究散點分布較為對稱且呈現一定的漏斗狀趨勢。為進一步驗證發表偏倚結果的準確性，對總有效率進行Egger定量檢驗。結果顯示，P值為0.000，表明納入文獻出現發表偏倚，對此本文將運用剪補法進行校正。

圖3 總有效率的倒漏斗圖Fig 3 Inverted funnel plot of total response rate

2.3.2 發表偏倚校正 采用剪補法識別和校正由發表偏倚引起的倒漏斗圖不對稱和Egger檢驗小于0.001的問題[23-24]。結果顯示，剪補法矯正后得到試驗組療效優于對照組的結論，與剪補法矯正前所得結論相同。

2.4 敏感性分析

為提高分析結果的穩定性，本文根據文獻的樣本量、試驗記錄詳細程度、表述清晰度等方面對14項研究進行綜合考量和篩選，剔除樣本量較小，文獻中存在重要信息記錄缺失和表述問題的3項研究[范燁（2012）[11]、張麗麗（2014）[15]和張玉英（2014）[16]]以及以神經功能缺損改善情況和不良反應發生情況為結局指標的1項研究[孫驚濤（2016）][21]。

以總有效率為結局指標進行敏感性分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR＝1.20，95%CI（1.13，1.28），P＜0.001]。

圖4 兩組患者總有效率的敏感性分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of total response rate of sensitivity analysis in 2 groups

3 討論

中醫認為“運行不暢或離經之血則為瘀”，而缺血性中風是“血瘀于腦府”，即由于血管阻塞引發腦供氧不足而產生腦功能喪失的一組表現，因此中醫認為活血化瘀是治療急性缺血性腦卒中的主線。血栓通注射液是通過提取中草藥三七中的有效成分三七總皂苷精制而成。三七總皂苷可以抑制血小板聚集、黏附，抗凝血酶活性并促進纖維蛋白溶解和血液循環，進而起到防止血栓形成、活血化瘀、改善血液微循環的功效[25-26]。由于臨床上單用纖溶酶治療往往存在時間窗限制且易發生顱內出血等并發癥，而單用血栓通注射液治療往往不及西藥效果顯著。因此，期望通過纖溶酶與血栓通注射液聯合應用對急性缺血性腦卒中進行全方位治療。

3.1 兩組療效比較

本次Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率、痊愈率和顯效率均顯著高于對照組，差異均有統計學意義。兩組患者有效率和不良反應發生率比較，差異均無統計學意義。為了進一步驗證結果的穩定性，本文在剔除質量較低的小樣本研究后，以總有效率為結局指標進行了敏感性分析，得到的結果也支持試驗組療效優于對照組這一結論，證明了結果的穩定性。

3.2 本研究的優勢

在我國，已有一些學者開展了中西醫聯合治療腦卒中的相關研究。于莉[27]納入了3項臨床研究，對中西醫聯合治療對比單純西醫治療腦卒中進行了系統評價，結果顯示中西醫聯合治療組患者的神經功能缺損評分顯著優于單純西醫治療組。但該文獻存在納入研究的文獻數量較少，且并未對研究對象、所選藥物和治療方法等進行詳細說明的局限性。方曉磊[28]納入11篇中西藥聯合治療與單純溶栓治療急性腦梗死療效比較的臨床研究，該文以總有效例數為療效指標，通過Meta分析對兩組治療方案的療效進行了比較，但受所選文獻質量的限制，僅得出中西藥聯合治療可能優于單純溶栓治療的結論。此外，該文在對納入的臨床研究干預措施的篩選上，并未對所用藥物進行詳細的限定，存在一定的臨床異質性。

本文在總結之前研究經驗的基礎上，全面收集所有相關研究，并對納入研究的文獻進行了嚴格的篩選和詳細的說明，再用定量合成的方法對資料進行統計學處理，得到了纖溶酶聯合血栓通注射液治療急性缺血性腦卒中更為有效這一綜合結論。與以往的研究相比，本文得出的結論具有更高的可信度和臨床借鑒價值。

3.3 本研究的局限性及對進一步研究的建議

本文所得總有效率的結論存在一定的發表偏倚，產生的原因可能有以下3點：第一，本文最終納入的均為國內已發表的文獻，未發表的文獻并沒有納入；第二，由于本文研究的是纖溶酶聯合血栓通注射液治療急性缺血性腦卒中的文獻且研究對象限定為我國急性缺血性腦卒中患者，因此檢索到的相關英文文獻或其他語種的文獻較少，且檢索到的中文文獻數量也相對有限；第三，根據改良的Jadad量表的評分，本文納入的研究得分多數為2～3分，文獻質量有待提高。由于存在發表偏倚，因此本文通過剪補法，對總有效率的結果進行校正。結果發現，校正前后所得結論一致，表明本文結果較穩定。

本文納入的研究均為國內發表的腦卒中臨床研究，樣本量較小，質量較低且未納入灰色文獻，因此所得結果有一定的發表偏倚。期望在未來關于纖溶酶聯合血栓通注射液治療急性缺血性腦卒中的臨床效果比較研究中，可以進一步擴大樣本量，并嚴格地按照相應的標準進行RCT以提高研究結果的可信度。

綜上所述，纖溶酶聯合血栓通注射液治療急性缺血性腦卒中的療效和安全性均較好。

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Therapeutic Efficacy and Safety of Fibrinolytic Combined with Xueshuantong Injection in the Treatment of Acute Ischemic Stroke：A Meta-analysis

ZHAO Mengrui，LI Yong（School of International Pharmaceutical Business，China Pharmaceutical University，Nanjing 211198，China）

R742

A

1001-0408（2017）27-3813-04

2016-10-18

2017-03-14）

（編輯：申琳琳）

中國藥科大學力凡膠囊青年教師科研基金（No.LFJJ-07）

＊碩士研究生。研究方向：藥物經濟學。E-mail：490570025@qq.com

#通信作者：副教授，博士。研究方向：醫藥產業經濟、技術創新。E-mail：Lsyg168@sohu.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.27.19