甲狀腺乳頭狀癌BRAF、RET表達與地域關系的Meta分析

忻 瑩，仲妙春，管丹丹，郭海巍

(浙江省人民醫院，浙江 杭州 310014)

·基礎與臨床研究·

甲狀腺乳頭狀癌BRAF、RET表達與地域關系的Meta分析

忻 瑩，仲妙春，管丹丹，郭海巍

(浙江省人民醫院，浙江 杭州 310014)

目的：通過薈萃分析對甲狀腺乳頭狀癌的常見基因突變或重排與地域分布的關系進行初步的探究。方法在Pubmed中篩選2016年3月前發表的相關英文文獻，并分析甲狀腺乳頭狀癌BRAF、RET、RAS基因突變或重排與腫瘤大小、淋巴結轉移、遠處轉移等指標在地域上的分布特點。結果BRAF突變在美洲、亞洲、澳洲、歐洲地區都與甲狀腺乳頭狀癌的分期、復發、腺外侵犯、淋巴結轉移等多個指標相關；RET重排僅在美洲地區甲狀腺乳頭狀癌的發生性別、腫瘤大小、腺外侵犯、淋巴結轉移有關。結論甲狀腺乳頭狀癌BRAF突變和RET重排對腫瘤大小、分期、淋巴結轉移等臨床生物學行為可能因地區差異而有不同影響。

甲狀腺乳頭癌；BRAF；RET；基因突變

Abstract：[Objective]The relationship between the common gene mutation or rearrangement and geographical distribution of papillary thyroid carcinoma was explored by meta-analysis.[Method] We reviewed the related publications within Pubmed before March 2016. Clinico-pathological parameters such as gender, age, recurrence, extra-thyroidal extension, lymph node metastasis (LNM), distant metastasis, tumor size and stage were analyzed in the study.[Result] In this study, we included 101 studies assessing BRAF mutation, 9 studies about RET mutation and 4 studies covering BRAF, RET and RAS in the same study. BRAF mutation seemed to be more likely related to male gender, older age, higher tumor stage, recurrence, LNM and multifocality. RETrearrangement correlated with a higher rate of LNM，but the result was equivocal. Significant associations were found between RAS mutation and male gender, tumor size, tumor stage and extra-thyroidal extension in PTC.[Conclusion]Our study demonstrated that BRAF mutation was associated with a poor prognosis in PTC. However, RAS mutation might yield a better prognosis of PTC which required further confirmation. The role of RET arrangement was still equivocal in PTC.

Keywords: papillary thyroid cancer; BRAF; RET；gene mutation

甲狀腺癌是全世界常見的腫瘤之一。甲狀腺乳頭狀癌(Papillary Thyroid Cancer，PTC)占甲狀腺腫瘤的88%，是最常見的臨床病理類型。盡管大多數PTC的預后良好，約10%病例可能發生局部復發或轉移，10年生存率約40%。一些基因的突變或重排可能通過MAPK和PI3K-Akt信號通路，導致PTC預后不良，如BRAF點突變、RAS點突變、RET/PTC重排等。本研究中，將對PTC常見基因突變或重排與腫瘤大小、分期、淋巴結轉移等臨床指標的關系在不同地域間進行Meta分析，以探究對PTC預后最有預測意義的基因改變。

1 資料與方法

1.1 數據收集和選擇

我們在Pubmed中搜尋2016年3月前發表的相關文獻(限于英文文獻)，搜尋關鍵詞為“BRAF”, “RET”, “RAS”, “thyroid”, “prognosis”, “recurrence”, “carcinoma”, “cancer”, and “neoplasms”；英文主題詞(MeSH)為“thyroid neoplasm”, “proto-oncogene proteins BRAF”, “proto-oncogene proteins c-RET”, “genes RAS”, “prognosis”, “recurrence”。

文獻納入和數據提取分別由2位統計者獨立完成，剔除重復的文章和數據，僅納入病例對照研究的英文文獻。

納入的文獻均為PTC臨床病理指標，如性別、年齡、復發、腫瘤大小、遠處轉移、分期、淋巴結轉移(lymph node metastasis，LNM)、甲狀腺腺外侵犯(extra-thyroidal extension，EXT)等與BRAF、RET、RAS 3個基因的關系，并進一步根據地域(美洲、歐洲、亞洲、澳洲)進行亞組的薈萃分析。

1.2 統計學處理

采用R3.12軟件 (R Foundation for Statistical Computing, Beijing1, China, meta package) 進行 Meta分析，選用比值比(Odds Ratio，OR)和標準化均數差(Standardised Mean Difference，SMD)及其95%可信區間(Confidence Interval，CI)表示效應指標。異質性檢驗應用基于卡方的Q檢驗[1]和I2統計量。如果異質性檢驗有統計學差異(P<0.05, I2>50%)，選用隨機效應模型計算合并效應值；否則，選用固定效應模型合并數據[2]。當納入的文獻的數目大于10篇時，應用Egger’s法和漏斗圖(Egger’s funnel plot)[3]進行發表偏倚檢驗[4]。通過每次忽略一篇文獻，看這篇文獻對整體合并OR/SMD值的影響，來進行敏感性分析的檢驗[5]。

2 結果

共檢索到文獻882篇，因非英語文獻、病例報道、讀者來信、未說明基因與PTC臨床病理指標等剔除768篇，納入合格的文獻114篇，其中BRAF 共27752例(15747例,56.7%), RAS 共1371例(341例,24.9%),RET共2096例(440例,21%)。納入的年份：1998-2016年，主要來自中國、韓國、美國、土耳其、意大利等國家和地區的研究。

發現在BRAF基因中，陽性表達與性別、腫瘤分期等是有關的，對于澳洲地區來說，BRAF表達與性別存在統計學意義。而BRAF陽性表達與年齡、腫瘤是否轉移無關。發表偏倚的結果顯示，除性別和年齡外，其余的指標均不存在發表偏倚。在RET基因中，除LNM外，其余的均與RET基因的陽性表達無關，但是LNM的敏感性結果顯示，去除掉其中一篇文獻之后，結果發生逆轉，因此結果并不穩定。在RAS基因中，發現與性別、腫瘤大小等相關，但是由于納入文獻的數目過少，并且敏感性分析結果也顯示結果并不穩定，因此后面還需要納入更多的文獻來證明相關的結論。質量評價按照英國國立臨床優化研究所(National Institute for Clinical Excellence, NICE)的質量評價表進行評價。

所有有意義的結果采取的是隨機模式，數據分散性略大，見表1。

BRAF：美洲地區BRAF表達與腫瘤大小(T1+2,T4,T3+4)、EXT、復發、LNM都有關系。亞洲地區BRAF表達與腫瘤大小、EXT、年齡(≥45歲)、復發、LNM都有關系。澳洲地區BRAF表達與性別、腫瘤大小有關。歐洲地區BRAF表達與EXT、LNM、腫瘤大小有關。

RET：美洲地區RET表達與性別、EXT、LNM、腫瘤大小有關。

RAS：因文獻數量太少，無法統計。

表1 不同地域間PTC中BRAF突變、RET重排與腫瘤生物學行為的表現

注：“-”例數太少，無法進行統計學分析

3 結論

BRAF突變和RET重排對PTC的腫瘤大小、分期、LNM等影響可能因地區不同而有差異。BRAF突變在世界多地區都與惡性的生物學行為密切相關；RET/PTC重排僅在美洲與性別、腫瘤大小、EXT、LNM有關。在未來需要更多研究數據加以明確RET/PTC重排在PTC的作用和意義。

4 討論

近期對于PTC腫瘤發生分子機制的研究不斷深入，為腫瘤的預后判斷帶來了新希望。我們認為不同地域中可能因種族分布等因素，PTC中的基因事件與臨床病理學特征表現的關系也各不相同。我們的研究結果顯示，BRAF突變在世界各地區內的差異不大，美洲、亞洲、歐洲人群中BRAF突變都與PTC的腫瘤大小、EXT、年齡、局部復發、LNM密切相關；在澳洲人群中也觀察到BRAF突變與腫瘤大小有關。故我們認為BRAF在PTC的突變情況與地域分布無密切相關，推測BRAF突變在種族間也無差別，在未來可以在此基礎上探究PTC預后指標或靶向藥物治療。同時，我們的研究結果也顯示，美洲地區RET/PTC重排與性別、腫瘤大小、EXT、LNM有關，而在其他地區未見類似結果。在未來還需更多的實驗數據加以明確RET/PTC在甲狀腺腫瘤預后等方面的意義，故將其作為預后判斷的靶標還為時過早。

[1]Lau J, Ioannidis JP, Schmid CH. Quantitative synthesis in systematic reviews [J]. Annals of internal medicine 1997,127:820-826.

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[4]Luo AJ, Wang FZ, Luo D, et al. Consumption of vegetables may reduce the risk of liver cancer: Results from a meta-analysis of case-control and cohort studies [J]. Clin Res HepatolGastroenterol2014.

[5]Liu ZH, Ding YL, Xiu LC, et al.A meta-analysis of the association between TNF-alpha -308G>A polymorphism and type 2 diabetes mellitus in Han Chinese population [J].PLoS One 2013,8:e59421.

Theroleofgeneroadmapinpredictingprognosisofpapillarythyroidcancer:AMeta-analysis

XINYing，ZHONGMiaochun，GUANnDandan，GUOHaiwei

(Zhejiang Provincial People's Hospital, Hangzhou 310014，China)

忻 瑩(1976-)，女，浙江寧波人，博士，副主任醫師。研究方向：甲狀腺乳腺病學

A

1672-0024(2017)02-0048-04