右旋布洛芬/尿素改性蒙脫土復合物的制備及體外釋藥性能

李婷婷，趙樂樂，鄭子良，王振軍，張瑞平

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右旋布洛芬/尿素改性蒙脫土復合物的制備及體外釋藥性能

李婷婷1，趙樂樂1，鄭子良2，王振軍3，張瑞平3

（1山西醫科大學藥學院，山西太原 030001；2山西醫科大學轉化醫學研究中心，山西太原 030001；3山西醫科大學第一醫院影像科，山西太原 030001）

以蒙脫土為藥物載體，利用尿素固相研磨法將蒙脫土層間距撐大，以提高其載藥量；采用溶液插層法實現右旋布洛芬的有效負載，制備右旋布洛芬/尿素改性蒙脫土[S(+)-IBU/urea-MMT]復合物；借助X射線衍射（XRD）和傅里葉紅外變換光譜（FT-IR）對復合物進行結構表征；采用透析法研究復合物中藥物的體外釋藥性能；運用3種數學模型對其體外釋放行為進行擬合分析，探索釋藥機理。結果表明，在尿素的作用下，蒙脫土的層間距由1.20 nm增大到1.79 nm，右旋布洛芬的負載量最高可達227.9 mg·g-1，較改性前提高了30%；S(+)-IBU/urea-MMT復合物具有良好的緩釋效果，在人工模擬胃液（pH 1.2）和人工模擬腸液（pH 6.8）中的累計釋放量分別為19.2%和88.4%；復合物的釋藥行為基本符合零級釋放動力學模型。

蒙脫土；右旋布洛芬；尿素；緩釋；藥物

引 言

布洛芬（ibuprofen，IBU）為芳基烷酸類化合物，是一種療效確切的抗炎鎮痛藥物[1]。布洛芬存在右旋布洛芬[S(+)-IBU]和左旋布洛芬[S(-)-IBU]兩個光學異構體，其中S(+)-IBU的藥理活性是S(-)-IBU的160倍[2-3]。目前，S(+)-IBU臨床上廣泛用于治療各種中度疼痛及炎癥、發熱等疾病，特別是作為風濕性、類風濕性關節炎和骨關節炎的長期用藥，其治療效果明顯[4-5]。但S(+)-IBU的生物半衰期短（1.8～2 h），維持治療濃度需要頻繁給藥（每日3～4次），長期口服可導致消化不良、嘔吐、胃腸道潰瘍等副作用[6-7]。為了獲得良好的臨床用藥效果，減少不良反應，國內外對右旋布洛芬進行了各種新劑型方面的研究，其中緩控釋制劑的研發是關注的熱點[8]。

蒙脫土（montmorillonite，MMT）是自然界中蘊藏豐富的2:1型層狀硅酸鹽黏土礦物[9-12]，具有許多優異的物理化學性能，如離子交換性、分散性、吸附性等。近幾年來國內外學者根據蒙脫土高比表面積和強吸/脫附能力的特性，認為它是一種優良的緩/控釋藥物載體[13-14]。藥物-蒙脫土復合物不僅大大增加了藥物分子與介質的接觸表面積，提高難溶性藥物的體外溶出度，還可作為高效的藥物傳遞系統，使藥物在體內以恒定速度緩慢釋放，從而保持血藥濃度平穩，減小毒副作用和給藥次數[15-16]。除此以外，蒙脫土還具有優越的生物相容性、口服安全性、獨特的藥物保護作用、藥物控釋能力等特點。但蒙脫土表面的親水性不利于其在有機相中的分散以及對有機體的吸附，因此當蒙脫土與有機體系復合時，需要對其層間進行有機改性處理，使表面疏水化，強化其作為生物化學復合材料的理化性能[17]。

本文以蒙脫土作為右旋布洛芬的載體材料，構筑右旋布洛芬/尿素改性蒙脫土[S(+)-IBU/urea- MMT]藥物緩釋復合系統。首先借助尿素固相研磨法修飾蒙脫土的層間結構，撐大層間距，然后通過溶液插層法實現右旋布洛芬的有效承載，同時探索復合物在不同釋放介質中的釋放規律和緩釋機理。這對于豐富硅酸鹽類粘土礦物材料的醫藥應用，具有一定的科學意義和較高的社會經濟價值。

1 實 驗

1.1 原料

鈉基蒙脫土（浙江三鼎科技有限公司），其化學組成為[%（質量）]：SiO261.68，Al2O319.55，Fe2O31.71，TiO20.06，K2O 0.68，MgO 3.63，CaO 2.58，Na2O 4.06，P2O50.08，SO30.07。燒失量[%（質量）]：6.40。陽離子交換容量（CEC）：110 mmol/100 g。右旋布洛芬原料藥（湖北遠成集團）；無水乙醇、尿素、磷酸二氫鉀均為分析純（天津市科密歐化學試劑有限公司）。

1.2 S(+)-IBU/urea-MMT復合物的制備

根據蒙脫土的交換容量，精密稱取相應質量的尿素（1～5倍CEC），與1 g的蒙脫土共混，置于研缽中研磨2 h，備用。取尿素處理后的蒙脫土粉末1 g加入50 ml無水乙醇，超聲振動30 min，制得混懸液；準確稱取一定量的右旋布洛芬原料藥加入到上述混懸液中，室溫下攪拌2 h（以上過程均在最佳實驗條件下完成）。反應結束后，在3500 r·min-1的臺式離心機中離心20 min，將離心后得到的產物干燥，研磨并過75mm篩，即得右旋布洛芬/尿素改性蒙脫土[S(+)-IBU/urea-MMT]復合物。

1.3 S(+)-IBU/urea-MMT復合物的表征

采用X射線衍射（XRD）表征樣品的晶相結構。所用儀器為日本Rigaku公司的D/Max-2500型X射線衍射儀，采用Cu靶Kα射線，靶電壓為40 kV，掃描范圍為5°～40°。

采用Bruker公司的NICOLET Nexus型傅里葉變換紅外光譜儀測定樣品中原子的成鍵情況。樣品測試前需要進行KBr壓片處理，掃描范圍為4000～400 cm-1。測試所得數據經OMNIC軟件進行處理后使用。

1.4 S(+)-IBU/urea-MMT復合物載藥量的測定

分別精確稱取100 mg蒙脫土和尿素改性蒙脫土，加入不同濃度的S(+)-IBU溶液，常溫載藥4 h，離心，取上層清液。采用吸光光度法測定右旋布洛芬的濃度，根據式(1)計算載藥量。

式中，LE為S(+)-IBU/urea-MMT復合物的載藥量，%；1為復合物中S(+)-IBU的質量，g；2為復合物的總質量，g。

1.5 S(+)-IBU/urea-MMT復合物的體外釋放性能考察

按照《中國藥典》規定，分別以pH 1.2的人工模擬胃液（稀鹽酸溶液）和pH 6.8的人工模擬腸液（磷酸緩沖液）為釋放介質，精確稱取一定量的尿素改性前后的S(+)-IBU/MMT復合物粉末裝入透析袋，然后將其放入振蕩儀中。根據式(2)計算不同時間內的累積釋放百分率t(%)。

式中，C為第次置換時釋放液中的藥物濃度，μg·ml-1；為載藥量，mg·g-1；drug為S(+)-IBU/urea-MMT復合物的質量，mg；為置換介質的次數；e為釋放介質置換體積，ml；0為起始釋放液體積，ml。

2 結果與討論

2.1 尿素插層分析

蒙脫土層間距的改變是確定藥物插層效果的重要參數之一。對尿素固相研磨法處理后的蒙脫土進行XRD分析，研究蒙脫土層間距的變化情況，結果見表1。從表1可以看出，未經尿素處理的蒙脫土層間距只有1.20 nm，隨著尿素用量的增加，層間距逐漸增大到1.79 nm，當尿素的用量增到5CEC之后，層間距基本保持不變。這是因為蒙脫土層間所吸附的粒子具有離子交換性能。在物理研磨處理過程中，尿素分子與蒙脫土層間離子發生交換作用，使其層間距擴大[18]。離子交換屬化學計量反應，符合質量守恒定律，當交換容量達飽和后，蒙脫土的層間距不再增大。尿素在載藥復合物制備過程中的媒介作用如圖1所示。

表1 不同比例的尿素與MMT研磨后的層間距大小

圖1 尿素進入MMT層間的直觀反映圖

2.2 XRD分析

采用溶液插層法將右旋布洛芬載入經尿素改性后的蒙脫土上，其XRD分析如圖2所示。蒙脫土的特征衍射2=7.3o。根據Bragg方程[19]，其對應的層間距為1.20 nm。未經處理的蒙脫土直接與右旋共混后，其（001）面衍射峰的位置略向小角偏移，對應的層間距略有增加，約為1. 32 nm。蒙脫土經尿素改性后再上載右旋布洛芬，其（001）面衍射峰的位置向小角方向偏移的更為明顯，對應的層間距也更大，001值約為1.86 nm。這是因為借助固相研磨法使尿素分子進入蒙脫土層間并使層間距擴大，離子交換為一可逆過程，尿素分子與蒙脫土的結合力為較弱的范德華力，在外界介質的作用下尿素分子可從蒙脫土層間退出進入溶液，這為大量右旋布洛芬進入蒙脫土層間提供了可能，實現藥物與載體的有效負載，彌補單一蒙脫土載藥量低的缺陷，該過程的直觀示意圖如圖3所示。

2.3 FT-IR分析

右旋布洛芬/蒙脫土復合物的紅外光譜如圖4所示。改性前蒙脫土在3616和3527 cm-1附近的兩個特征吸收峰是蒙脫土的特征紅外光譜，分別表示蒙脫土晶格中的—OH基伸縮振動吸收峰和板層層間吸附水的—OH基伸縮振動吸收峰。在1031～1103 cm-1附近的特征吸收峰是由蒙脫土骨架間的四面體Si—O—Si 面內不對稱伸縮振動引起的，796 cm-1處的吸收峰代表著石英中Si—O對稱伸縮振動峰，在526和470 cm-1處出現的吸收峰分別對應于蒙脫土的Al—O—Si和Si—O—Si 的彎曲振動吸收峰[20]。經尿素預處理負載右旋布洛芬后，出現一些新的吸收峰：3000 cm-1為右旋布洛芬烷基伸縮振動峰，1720 cm-1為布洛芬分子結構中羧基非對稱振動峰。2390、1558和1390 cm-1處為布洛芬結構中的RCOO—與蒙脫土結構中的—OH和Al3+發生絡合作用的特征峰[21]。所得復合物中并未發現尿素的特征吸收峰，可見尿素與蒙脫土是以相對較弱的范德華力結合，在外界溶液的作用下，尿素從蒙脫土層間“逃逸”出來，為右旋布洛芬的順利載入提供了有利的空間條件。

2.4 初始藥物濃度對蒙脫土載藥量的影響

載藥量與初始藥物濃度之間的關系如圖5所示。隨著右旋洛芬初始濃度的增加，單一蒙脫土和經尿素改性后蒙脫土的載藥量都有明顯增加，直到右旋布洛芬初始濃度增大至5 mg·ml-1后，載藥量趨于平穩，即使再增大藥物初始濃度直，載藥量的增大幅度都很小，說明右旋布洛芬和蒙脫土的結合位點已趨于飽和。若初始藥物濃度相同，尿素改性蒙脫土的載藥量總是大于單一蒙脫土的載藥量。經尿素預處理的蒙脫土載藥量最高可達227.9 mg·g-1，而單一蒙脫土的載藥量只有175.9 mg·g-1，改性后的載藥量較改性前提高了近30%。這是因為尿素將蒙脫土的層間距撐大，更利于右旋布洛芬的上載，這與XRD和FT-IR的結構分析吻合。除此以外，尿素的引入，將蒙脫土層間親水特性修飾為親脂特性，這也有利于有機藥物布洛芬的進入。因此，尿素改性能明顯提高蒙脫土的載藥能力，實現右旋布洛芬的有效負載。

2.5 S(+)-IBU/urea-MMT復合物體外釋放性能研究

本文對右旋布洛芬原料藥和S(+)-IBU/urea- MMT在人工模擬胃液（pH 1.2）和人工模擬腸液（pH 6.8）中進行體外釋放實驗，并計算不同時間內的累積釋放百分量。根據圖6的研究結果可知，未與蒙脫土復合的原料藥布洛芬，在人工模擬胃液（pH 1.2）釋放曲線較平緩，呈緩慢上升趨勢，累積釋放量較小；在人工模擬腸液（pH 6.8）中快速釋放，在0.5 h內完全釋放，可見布洛芬口服吸收迅速，在短時間內血藥濃度即達峰值，維持治療濃度需要頻繁給藥，但長期大量服用可引起腸道刺激反應甚至導致胃腸道出血，同時腎臟損傷作用也增強了。為了提高藥物的安全性和有效性，需要對右旋布洛芬進行劑型改良[22]。與蒙脫土復合后，布洛芬在人工模擬胃液（pH 1.2）中的累積釋放量依舊很小，這是因為右旋布洛芬是一種弱酸性藥物，在強酸介質中的溶解度較小，無法擴散形成一定的濃度差，而藥物濃度差是蒙脫土層間離子交換反應的驅動力。由于驅動力不足，導致蒙脫土層間右旋布洛芬無法繼續釋放[23]。S(+)-IBU/MMT在人工模擬腸液（pH 6.8）中釋放效果良好，前2 h內，有42.8%的藥物從復合物體系中釋放出來；之后的10 h內，累積釋放量逐漸增加至88.4%，基本實現藥物的緩釋效果，并具有一定的pH響應性[24-25]。根據載藥量與釋藥量之間藥物的物料衡算，藥物無法實現完全釋放。主要原因是蒙脫土層間域的離子交換反應存在吸附-脫附平衡，當蒙脫土層間與環境的藥物濃度達到平衡后，右旋布洛芬將不再與釋放介質中的離子進行交換，累積釋放量達到穩定狀態[26]。

圖6 S(+)-IBU原料藥和S(+)-IBU/urea-MMT復合物在不同釋放介質的釋放曲線

2.6 S(+)-IBU/urea-MMT體外釋藥機理研究

根據右旋布洛芬在人工模擬腸液中的累積釋放曲線，分別按照零級（zero-order）、一級釋放模型（first-order）和Higuchi方程進行體外釋放擬合[27-28]，擬合結果見表2。其中為藥物累積釋放百分含量，R為確信系數，為釋放時間。零級釋放動力學方程的擬合相關性優于一級和Higuchi方程的數學模型，說明零級釋放動力學方程更接近實驗值。在釋放的初始階段，被吸附于蒙脫土表面的右旋布洛芬溶解于周圍介質中，蒙脫土的板層之間因水分子的介入發生溶脹作用，導致層間距增大，促使藥物分子進一步溶出。由于濃度差的推動作用，蒙脫土孔道中的右旋布洛芬緩慢溶出，致使釋藥過程發生。蒙脫土獨特的離子交換特性，使蒙脫土層間與環境的藥物濃度達到平衡后，藥物分子不再與體液中的離子進行交換，累積釋放量即達平衡狀態。綜上所述，S(+)-IBU/urea-MMT在釋放介質中的釋放是物理擴散、離子交換和藥物溶解等協同作用的結果，其釋放機理比較復雜。右旋布洛芬與蒙脫土復合后，其體外釋放效果較單一藥物具緩釋作用，藥物有效濃度長時間保持恒定，彌補了單一右旋布洛芬半衰期短的缺陷，也證實了蒙脫土是一種性能優異的藥物緩釋載體[29]。通過尿素預處理提高了蒙脫土的載藥量，不僅為尋求廉價安全的口服藥物載體提供理論依據，也為實現蒙脫土的高附加值開發利用，提供積極的研究價值和良好的應用前景[30]。

表2 S(+)-IBU/urea-MMT在人工模擬腸液中釋放的不同動力學模型擬合結果

3 結 論

用天然蒙脫土為右旋布洛芬的藥物載體，采用固相研磨法將尿素引入蒙脫土層間，使層間距由1.20 nm 增大到1. 79 nm。預處理后的蒙脫土再經溶液插層法，右旋布洛芬順利進入到蒙脫土層間，成功制備S(+)-IBU/urea-MMT復合物。固相研磨法顯著提高了蒙脫土的載藥能力，最高載藥量約為227.9 mg·g-1，較改性前提高了30%，為提高臨床藥效、延長藥物作用時間提供了可能性。S(+)-IBU/urea-MMT具有緩釋制劑的藥物效果，且有一定的pH響應性，pH 6.8的腸液環境有利于藥物的釋放，累積釋放量可達88.4%。零級動力學模型能更好描述右旋布洛芬在人工腸液中的體外釋放度隨時間的變化，S(+)-IBU/urea-MMT的釋放是物理擴散、離子交換和藥物溶解等協同作用的結果。

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Preparation andproperties of S(+)-ibuprofen/urea-montmorillonite

LI Tingting1, ZHAO Lele1, ZHENG Ziliang2, WANG Zhenjun3, ZHANG Ruiping3

(1College of Pharmacy, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, Shanxi, China;2Translational Medicine Research Center, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, Shanxi, China;3Imaging Department, The First Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, Shanxi, China)

In order to improve the drug loading, urea was used to insert into the montmorillonite interlayer by solid-phase grinding method. After this process, the ibuprofen was loaded by the solution blending to obtain ibuprofen/urea-montmorillonite (S(+)-IBU/urea-MMT) composite. The composites were characterized by X-ray diffraction (XRD) and Fourier transformed infrared (FT-IR) spectroscopy. Thedrug release behaviors of S(+)-IBU/urea-MMT were investigated by the dialysis method. Three models ofdrug release could be used to simulate the release performance of the S(+)-IBU/urea-MMT composites. The results show that the urea was intercalated into the montmorillonite layers, and the interlayer spacing of montmorillonite was enlarged from 1.20 to 1.79 nm. The maximum loading capacity of S(+)-IBU on the modified montmorillonite was 227.9 mg·g-1, increased by a factor of 30%. In the artificial gastric juice (pH 1.2) andin the artificial intestinal juice (pH 6.8), thecumulative amount of the compositeswere 19.2% and 88.4% respectively. The variation ofrelease rate can be well described by the zero order kinetics model.

montmorillonite; S(+)-ibuprofen; urea; sustained release; pharmaceuticals

10.11949/j.issn.0438-1157.20170424

O 611. 4

A

0438—1157（2017）09—3631—07

2017-04-18收到初稿，2017-06-17收到修改稿。

張瑞平。

李婷婷(1984—)，女，博士，講師。

國家自然科學基金項目(81571747)；山西省青年科技研究基金項目 (201601D202105)；山西省重點研發計劃項目(2016021)；山西醫科大學校博士啟動基金項目(03201529)。

2017-04-18.

Prof. ZHANG ruiping, lily8631@163.com

supported by the National Natural Science Foundation of China (81571747), the Natural Science Foundation for Shanxi Province (201601D202105), the Key Research and Development Project of Shanxi Province (2016021) and the Foundation for PhD of Shanxi Medical University (03201529).