油酸對吲哚美辛貼劑釋放的影響

王楷

摘 要：本次實驗是油酸對吲哚美辛貼劑釋放的影響的研究。在這其中首先選擇了最佳的促滲劑油酸的濃度，然后用這個最佳的油酸濃度做離體皮膚試驗，從而了解貼劑的具體操作過程與實驗理念，為以后貼劑的研究提供一些理論研究基礎(chǔ)和一些參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：油酸；吲哚美辛貼劑釋放

1 綜述部分

1.1皮膚與透皮吸收

透皮促進劑是一種能可逆地改變皮膚角質(zhì)層屏障功能，又不損害任何活性細抱的化學物質(zhì)。使用透皮促進劑在生產(chǎn)工藝、設(shè)備、成本等方面比較便利和容易推廣。

1.2透皮促進劑對藥物透皮吸收的概述

透皮給藥雖然有很多優(yōu)點，但透皮給藥必須達到一定的透皮速率才能起到療效。由于角質(zhì)層的屏障作用，許多藥物分子難于透過皮膚角質(zhì)層而不能達到臨床用藥的要求，所以，必須設(shè)法提高藥物分子的透皮速率，使透皮制劑具有更廣泛的應(yīng)用。

1.3常用的促滲劑機理及其介紹

1.3.1油酸

油酸也是一種常用的透皮促進劑。

角質(zhì)層類脂在角質(zhì)層的屏障功能中起主要作用，它是脂肪酸類促滲劑促進藥物滲透的作用部位"油酸屬于脂肪酸類化合物，其與皮膚中的脂肪酸有相似的結(jié)構(gòu)，分子中存在的不飽和雙鍵使其具有不對稱的空間結(jié)構(gòu)"當油酸分子插入角質(zhì)層類脂的脂質(zhì)雙分子層疏水結(jié)構(gòu)時，由于其不飽和疏水鏈的順式結(jié)構(gòu)，使雙分子層扭轉(zhuǎn)形成微細的易于滲透的流動性通道，有效地影響了角質(zhì)層脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的有序排列[6]，減少了擴散阻力并且油酸分子的這種不對稱空間結(jié)構(gòu)可以較長時間維持角質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，這些都大大促進了藥物的擴散吸收。

1.4促滲方法

1.4.1脂質(zhì)體法

這是一種大分I藥物的載體，其促滲機制是通過與角質(zhì)層細胞或細胞間質(zhì)脂質(zhì)作用，包裹難以透皮藥物或易受胃腸道破壞的高分子藥物進入體內(nèi)，通過生物轉(zhuǎn)化釋放被包裹的藥物，提高藥物的生物利用度。

1.4.2前體法

前體藥物是將某些藥物進行結(jié)構(gòu)改造，形成有很好透皮性的適宜衍生物，經(jīng)皮吸收后經(jīng)各種酶的生物轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚阅阁w藥物。

1.5本文研究內(nèi)容

本文研究主要內(nèi)容

1、接收液中吲哚美辛含量測定方法的建立，這其中包括精密度，標準曲線，加樣回收試驗的研究等

2、吲哚美辛貼劑的釋放度實驗。這其中包括含不同濃度促滲劑的吲哚美辛貼劑制備和吲哚美辛貼劑釋放度測定

3、吲哚美辛體外透皮實驗的研究。在這里將要用活體皮膚進行實驗，從而研究其在活體皮膚上的真正藥物釋放量。

2實驗部分

2.1主要藥品簡介

2.1.1吲哚美辛

吲哚美辛（IMC）是一種非甾體抗炎體。有顯著的抗炎及解熱作用。以片劑，膠囊劑口服對胃的刺激性較大，可引起食欲減退，惡心，腹痛及上消化道潰瘍等不良反應(yīng)。將其制成透皮貼劑局部應(yīng)用，可克服上述不良反應(yīng)

2.1.2油酸

油酸（OA）也稱十八烯酸，是存在于天然動植物油脂中、含有一個雙鍵的不飽和脂肪酸，也是一種常用的透皮促進劑。

2.2接收液中吲哚美辛含量測定方法的建立

2.2.1緩沖液的制備

依據(jù)藥典2005年版附錄二，配置pH7.4的緩沖溶液充足，以備實驗之用。

2.2.2標準曲線的繪制

精密稱取干燥至恒重的吲哚美辛25mg，置于100mL的容量瓶中，加入少量無水乙醇溶解。用pH7.4磷酸鹽緩沖液定容，搖勻，得濃度為0.25mg？（mL）-1貯備液。精密吸取貯備液0.5，1.0，1.5，2.0，3.0，4.0，5.0mL于10mL的容量瓶中，加入pH7.4的磷酸緩沖液至刻度。

以pH7.4磷酸鹽緩沖液為空白液在320nm處測吸光度A值，從而求得濃度C（mg？mL-1）對吸光度A值的標準曲線方程為：A=15.798C+0.0473r=0.9922（n=6）

2.2.3精密度試驗

取所用的2mL的吲哚美辛溶液于100mL容量瓶中的溶液分別作日內(nèi)，日間誤差。日內(nèi)每隔2小時測一次，共測5次。日間于每天同一時間測一次，連續(xù)測5天。

2.2.4加樣回收試驗

已知IMC 標準液的濃度為 0.25 mg？（mL）-1

實驗步驟：

（1）準確量取吲哚美辛的標準溶液 5mL

（2）定容到25mL ，即得到 0.05mg/mL 溶液

（3）準確量取10m定容后的吲哚美辛，測吸光度A（m1）

A（m1） =0.838m1=0.5mg

（4）準確稱取吲哚美辛 m2=0.7 mg

（5）取10mL 0.05mg/mL 吲哚美辛溶液將其溶解。

（6）測新溶液吸光度為 A（m1+m2）=1.856

（7）A（m1+m2）- A（m1）= 1.018

（8）根據(jù)標準曲線查處M2

A=15.798C+0.0473

得到C=0.0615 M2=0.0615×10mL=0.615mg

回收率=0.615/0.7=87.8%

2.3 吲哚美辛貼劑的釋放度實驗

2.3.1含不同濃度促滲劑的吲哚美辛貼劑制備

在下面的實驗中將要制備含有不同油酸濃度的貼劑，選擇出最佳的促滲劑濃度，以備活體實驗之用

2.3.1.1基質(zhì)的選擇

選擇壓敏膠與吲哚美辛混合，分別涂在基質(zhì)無紡布中。

2.3.1.2 貼劑的含量的具體計算與方法

實驗步驟為

（1）先測出玻璃棒1的質(zhì)量m1，玻璃棒2的質(zhì)量m2，燒杯的質(zhì)量m3.endprint

（2）稱取1克左右的吲哚美辛，6克左右的硅膠（根據(jù)每貼含50mg吲哚美辛，共做8貼），此時算出吲哚美辛與硅膠質(zhì)量比是多少？此時加入一定的油酸（分別是混合質(zhì)量的2%，4%，6%）

（3）將吲哚美辛，亞敏膠，油酸混合

（4）混合均勻后，將其到入一方型無紡布中，布的一邊長度已經(jīng)固定。

（5）此時應(yīng)迅速稱取燒杯和其殘余的藥品的質(zhì)量，此時，時間要盡量的快一些，從而防止混合后的吲哚美辛的干燥。

（6）計算出此時應(yīng)涂的面積，然后按計算結(jié)果，用玻璃棒涂出所需的面積

（7）涂完后，將貼劑保存好，此時再將兩個玻璃棒及其所粘的藥品的質(zhì)量算出

（8）最后根據(jù)在玻璃棒和在燒杯中殘余的藥品量，計算出實際上每貼貼劑的具體含的藥量（<每貼50mg）

2.4 吲哚美辛體外透皮實驗

根據(jù)上面的實驗得到最佳得促滲劑的濃度是4%，下面就用這個最佳的促滲劑的濃度做體外透皮實驗

2.4.1 制備離體鼠皮

取雄性小白鼠，用乙醚將其麻醉后，迅速用剪子將其腹部皮膚除去，小心的將其腹部皮膚取下，將取下的皮膚除去皮下脂肪層。依次用蒸餾水，生理鹽水進行處理干凈，最后將其保存在生理鹽水中，以備下面的實驗之用。

2.4.2吲哚美辛體外透皮吸收的實驗方法

經(jīng)預(yù)處理的小白鼠皮膚，然后固定在滲透擴散裝置的擴散室與接受室之間，背襯層面向擴散室。在接受室中注入接收液100mL，開動電磁攪拌器和恒溫水浴，保持恒速攪拌（約100r·min ），（36±1）℃恒溫，有效透皮吸收面積為6.88cm2。在設(shè)定時間取樣5.0mL置具塞試管中，每次取樣后均補加相同體積的新鮮接收液并排除接受室中的氣泡，樣液經(jīng)微孔濾膜過濾后，在UV分光光度計320nm 處測定吸光度，代入標準曲線求出相應(yīng)的藥物濃度。

3實驗結(jié)果與討論

油酸OA能夠深入皮膚脂質(zhì)，形成不對稱的空間構(gòu)型，產(chǎn)生細微的、易于滲透的流動性孔道，同時降低角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的相轉(zhuǎn)變溫度，增加膜脂運動自由度和流動性，它可以增大透皮的主要屏障----角質(zhì)層的通透性，具有顯著的透皮促進作用，實驗表明在以4%的用量時，通透性最好.

在做離體皮膚的藥物滲透實驗時，含油酸4%的吲哚美辛貼劑的最終釋放率是48.11%，釋放率小的原因是因為小白鼠的皮膚表面的皮毛因為技術(shù)的限制處理的不夠徹底，所以藥物溶出的量相對就少一些，但是基本上效果相對于沒有促滲劑的要好很多。

4結(jié)論

從這次實驗中可以看出貼劑是一種極有前途的劑型，其研究已成為第3代藥物制劑開發(fā)研究的中心內(nèi)容之一。但是，由于皮膚的屏障作用，以及藥物本身的理化性質(zhì)等原因，很多藥物穿過皮膚的透皮吸收率很低，經(jīng)皮到達體內(nèi)的藥物很難達到有效的治療濃度。透皮吸收促進劑的作用，為貼劑的研究與應(yīng)用帶來了契機。透皮吸收促進劑已成為增加藥物透皮吸收的首選方法，是許多藥物貼劑研究中的重要環(huán)節(jié)。endprint