胚胎移植術(shù)后21例輸卵管間質(zhì)部妊娠臨床分析

郭小煥，張學(xué)紅

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)院，蘭州 730000)

胚胎移植術(shù)后21例輸卵管間質(zhì)部妊娠臨床分析

郭小煥，張學(xué)紅*

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)專科醫(yī)院，蘭州 730000)

目的探討胚胎移植術(shù)后輸卵管間質(zhì)部妊娠的發(fā)生率、發(fā)病影響因素、治療、妊娠結(jié)局等，以加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)輸卵管間質(zhì)部妊娠的認(rèn)識(shí)。方法回顧性分析我中心2014年1月1日至2016年12月31日胚胎移植術(shù)后輸卵管間質(zhì)部妊娠的21例病例的臨床資料。結(jié)果我中心2014年1月1日至2016年12月31日胚胎移植術(shù)后臨床妊娠病例共6 487例，輸卵管間質(zhì)部妊娠21例，發(fā)病率為0.32%(21/6 487)，其中14例(66.67%)有輸卵管手術(shù)史；20例行腹腔鏡治療，1例保守治療成功；輸卵管間質(zhì)部合并宮內(nèi)妊娠8例，經(jīng)腹腔鏡治療后3例成功抱嬰，1例術(shù)后宮內(nèi)胎兒存活(目前妊娠至28周)，2例術(shù)后宮內(nèi)妊娠難免流產(chǎn)行清宮術(shù)，2例因胚胎停育行清宮術(shù)。結(jié)論輸卵管手術(shù)史是導(dǎo)致輸卵管間質(zhì)部妊娠的重要因素；腹腔鏡是治療輸卵管間質(zhì)部妊娠的有效方法；腹腔鏡治療輸卵管間質(zhì)部合并宮內(nèi)妊娠，有利于宮內(nèi)妊娠獲得良好的妊娠結(jié)局?，F(xiàn)有的輸卵管切除和阻斷方式需改進(jìn)，以減少輸卵管間質(zhì)部妊娠的發(fā)生。

輸卵管間質(zhì)部妊娠； 胚胎移植； 輔助生殖技術(shù)

Objective： To explore the incidence，influence factor，diagnosis，treatment and pregnancy outcome，etc.for interstitial pregnancy(IP)after embryo transfer in order to strengthen the clinicians’understanding interstitialpregnancy.

Methods： The data of 21 patients with IP after the embryo transfer in our center from 1stJanuary 2014 to 31stDecember 2016 were retrospectively analyzed.

Results： A total of 6 487 patients got clinical pregnancies after the IVF-ET in our center from 1stJanuary 2014 to 31stDecember 2016.Among them，interstitial pregnancy was occurred in 21 patients，and IP incidence was 0.32%(21/6 487).Among 21 patients with IP，14 patients had a history of fallopian tube operation.Twenty patients were treated with laparoscopic surgery，and one patient had conservative treatment successfully.Eight patients had interstitial pregnancy combined intrauterine pregnancy.Three patients had live birth after laparoscopic treatment.One patient’fetus was survival after laparoscopy intrauterine(current pregnancy to 28 weeks).Two patients had uterine curettage due to inevitable abortion，and 2 patients had uterine curettage due to embryo arrest.

Conclusions： The history of fallopian tube operation is a key factor for interstitial pregnancy occurrence.Laparoscopic surgery is an effective diagnosis and treatment for interstitial pregnancy.Laparoscopic surgery applied in interstitial pregnancy combined intrauterine pregnancy can achieve good pregnancy outcome of intrauterine pregnancy.More effective fallopian tube surgical method should be explored，in order to decrease IP incidence.

Keywords： Interstitialtubal pregnancy； Embryo transfer； Assisted reproductive techniques

(JReprodMed2017，26(10)：1022-1027)

輸卵管間質(zhì)部妊娠(IP)是指胚胎著床于輸卵管間質(zhì)部(輸卵管進(jìn)入子宮肌壁的部分)，該部分輸卵管直徑約0.7 cm，平均長(zhǎng)度約為1～2 cm。許多文獻(xiàn)中IP常與宮角妊娠(cornual pregnancy)混用，宮角妊娠為孕囊偏向一側(cè)子宮角，靠近輸卵管間質(zhì)部，有活產(chǎn)的可能[1]。本研究通過(guò)回顧性分析我中心2014年1月1日至2016年12月31日胚胎移植術(shù)后21例IP患者臨床資料，研究IP的發(fā)生率、發(fā)病影響因素、治療方法及妊娠結(jié)局，提高對(duì)IP的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2014年1月1日至2016年12月31日在我中心接受輔助生殖技術(shù)(ART)助孕，胚胎移植術(shù)后確診為IP患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)我中心體外受精-胚胎移植(IVF-ET)和卵胞漿內(nèi)單精子注射(ICSI)的新鮮周期和解凍周期的病例；(2)胚胎移植后經(jīng)陰道超聲或腹腔鏡手術(shù)及術(shù)后病理確診為IP的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)自然受孕的IP病例；(2)術(shù)前檢查診斷為IP，術(shù)中探查或術(shù)后病理與術(shù)前不一致病例。共納入21例IP病例。

二、輔助生殖診療回顧

依據(jù)患者個(gè)體化情況，給予不同助孕方案。為提高IVF/ICSI-ET的成功率，現(xiàn)常用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)“降調(diào)節(jié)”，垂體分泌促性腺激素(Gn)處于低水平，再外源性給予Gn治療，阻止卵泡過(guò)早黃素化，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，減少周期取消率。常用的GnRH-a藥物為：醋酸曲普瑞林(達(dá)菲林，益普生，法國(guó))和注射用曲普瑞林(達(dá)必佳，輝凌制藥，德國(guó))；常用的 Gn藥物為：FSH(果納芬，雪蘭諾，瑞士)和HMG(麗珠制藥)。陰道超聲監(jiān)測(cè)卵巢及卵泡大小，當(dāng)卵泡直徑大于18 mm，停用Gn，當(dāng)晚肌肉注射HCG(麗珠制藥)5 000～10 000 U，注射HCG后36～48 h在陰道B超引導(dǎo)下穿刺取卵。

在取卵后2～6 h采用 IVF或ICSI受精。新鮮周期于受精D3選優(yōu)質(zhì)新鮮胚胎進(jìn)行胚胎移植,移植1～3枚；解凍周期采用人工周期，人工周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案為月經(jīng)第3～5日開(kāi)始服用補(bǔ)佳樂(lè)(杜芬，法國(guó)；拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司分裝)，當(dāng)子宮內(nèi)膜達(dá)標(biāo)時(shí)，解凍胚胎移植。

依據(jù)Puissant等胚胎評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[2]，4分為優(yōu)質(zhì)胚胎，2～3分為可移植胚胎，0～1分胚胎著床潛能低，不適合移植。本研究依據(jù)《人類(lèi)輔助生殖技術(shù)規(guī)范》規(guī)定，移植胚胎數(shù)目為1～3個(gè)，移植胚胎均為D3～D4的4～8細(xì)胞時(shí)期，評(píng)分為2～4分。

三、IP診斷與治療

21例IP患者，經(jīng)陰道超聲明確診斷18例，3例因超聲下缺乏典型表現(xiàn)，結(jié)合血HCG升高，宮腔內(nèi)未探及孕囊，行腹腔鏡探查術(shù)，術(shù)中所見(jiàn)及術(shù)后病理可見(jiàn)絨毛組織確診為IP。

治療方式為腹腔鏡手術(shù)和保守治療。21例IP病例，20例行腹腔鏡手術(shù)治療，1例甲氨蝶呤保守治療。

IP治療后超聲檢查聯(lián)合血HCG監(jiān)測(cè)：血HCG持續(xù)降低直至轉(zhuǎn)陰為治愈，合并宮內(nèi)妊娠者超聲未見(jiàn)異位妊娠病灶為IP治愈。

四、觀察指標(biāo)及數(shù)據(jù)分析

結(jié) 果

一、胚胎移植術(shù)后IP發(fā)生情況

我中心2014年1月1日至2016年12月31日胚胎移植術(shù)后臨床妊娠病例共6 487例，其中異位妊娠217例，發(fā)病率為3.35%(217/6 487)；IP 21例，發(fā)病率為0.32%(21/6 487)。

二、IP患者一般情況及助孕相關(guān)指標(biāo)

21例IP患者平均年齡為(30.14±4.10)歲，其中包括原發(fā)不孕10例，繼發(fā)不孕11例；IVF-ET助孕18例，ICSI助孕3例；新鮮周期移植7例，解凍周期移植14例(表1)。

21例IP平均移植胚胎數(shù)為(2.29±0.64)枚；患者確診為IP日期為移植后(30.52±5.83)d；移植日子宮內(nèi)膜厚度為(0.98±0.28)cm；移植14 d血HCG為(628.41±600.85)U/L，E2值為(2 725.67±2 990.90)pmol/L，孕酮值為(89.61±45.00)nmol/L。

三、IP患者既往輸卵管手術(shù)史

21例IP患者，14例有輸卵管手術(shù)史。其中，輸卵管妊娠手術(shù)治療7例(5例行輸卵管切除術(shù)，2例行輸卵管開(kāi)窗取胚術(shù)，該兩例病例均因輸卵管功能障礙分別二次手術(shù)行左側(cè)輸卵管阻斷，右側(cè)輸卵管切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管切除術(shù))；輸卵管結(jié)扎術(shù)后行吻合術(shù)1例；因輸卵管積水行輸卵管切除術(shù)4例；輸卵管造口術(shù)1例；輸卵管阻斷術(shù)1例(表1)。

另外，21例IP中，1例行子宮肌瘤切除術(shù)，1例行闌尾切除術(shù)，2例有盆腔結(jié)核病史。

四、治療方式及結(jié)局

21例IP中，20例行腹腔鏡治療。其中，10例行腹腔鏡下宮角及妊娠組織楔形切除術(shù)；8例行腹腔鏡下妊娠組織取出術(shù)；1例行腹腔鏡下宮角探查+成形術(shù)；1例行腹腔鏡下宮角開(kāi)窗取胚術(shù)。1例給予甲氨蝶呤保守治療后痊愈。輸卵管間質(zhì)部合并宮內(nèi)妊娠8例，經(jīng)腹腔鏡治療后3例成功抱嬰，1例術(shù)后宮內(nèi)胎兒存活，目前妊娠至28周(截至2017年5月25日)，2例術(shù)后因難免流產(chǎn)行清宮術(shù)，2例因胚胎停育行清宮術(shù)(表1)。

討 論

在自然妊娠人群中，IP的發(fā)生率為0.02%～0.04%，占輸卵管妊娠的2%～4%[1]，而胚胎移植術(shù)后IP的發(fā)病率較自然妊娠增加，達(dá)0.8%[3]，其他罕見(jiàn)部位的妊娠如卵巢、腹腔、宮內(nèi)合并宮外妊娠發(fā)生率也顯著升高。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)IP的認(rèn)識(shí)，盡可能降低IP發(fā)病率，并對(duì)已發(fā)病患者爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

降低輸卵管性不孕的發(fā)生率，IP的發(fā)生率也下降[4]，表明輸卵管因素是導(dǎo)致IP發(fā)生的重要因素。Tulandi等[5]針對(duì)32例IP的分析表明，最常見(jiàn)的發(fā)病影響因素是輸卵管妊娠，其次為輸卵管切除術(shù)。本研究21例IP患者，14例有輸卵管手術(shù)史，其中7例因輸卵管妊娠手術(shù)治療，研究結(jié)果與文獻(xiàn)具有一致性。因輸卵管因素接受ART助孕患者，為提高助孕成功率，降低胚胎移植后不良妊娠的發(fā)生，于移植前預(yù)防性行輸卵管切除或阻斷術(shù)，可改善胚胎移植后妊娠結(jié)局[6]。而我中心在胚胎移植前預(yù)防性行輸卵管切除或阻斷術(shù)的病例，均縫扎宮角。因此，本研究中IP的發(fā)生率與一項(xiàng)歷時(shí)3年的回顧性研究[3]相比降低。宮角縫扎后破壞了輸卵管間質(zhì)部，使移植后的胚胎除了子宮腔內(nèi)無(wú)其他可著床之處，降低了IP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本研究中2例有盆腔結(jié)核病史，盆腔結(jié)核可破壞女性生殖系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，可導(dǎo)致不孕甚至不良妊娠結(jié)局，而輸卵管結(jié)核是盆腔結(jié)核的主要病理類(lèi)型，是導(dǎo)致IP發(fā)生的危險(xiǎn)因素[7]。

當(dāng)胚胎著床于輸卵管除間質(zhì)部以外的部位時(shí)，多數(shù)于6～8周時(shí)便難以繼續(xù)生長(zhǎng)[8]。而著床于輸卵管間質(zhì)部常于孕12～16 周發(fā)生破裂[9]。因輸卵管間質(zhì)部周?chē)虞^輸卵管其他部位厚，胚胎著床后妊娠持續(xù)時(shí)間較輸卵管其他部位延長(zhǎng)，但該處管腔最為狹窄，因而IP破裂易導(dǎo)致致命性的腹腔出血，死亡率達(dá)2.5%，是異位妊娠的7倍[9]。Elito等[10]通過(guò)對(duì)119例未破裂型輸卵管妊娠的研究表明，妊娠確診的天數(shù)為(47.6～61.6)d。本研究中IP的確診時(shí)間為移植后(30.52±5.83)d，確診時(shí)間提前。本研究中2例IP破裂，合并失血性休克，確診時(shí)間分別為移植后25 d和26 d，所占比例為9.52%，因診療及時(shí)患者均痊愈，與MacRae等[11]的研究相比本研究IP破裂率低，診斷和治療及時(shí)，表明我中心對(duì)IP做到了早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。

Lawlor等[12]研究表明當(dāng)移植胚胎數(shù)≤2個(gè)時(shí)，異位妊娠的發(fā)生率與胚胎自身質(zhì)量密切相關(guān)，選擇優(yōu)質(zhì)胚胎移植，異位妊娠率發(fā)生率越低；但當(dāng)移植數(shù)≥3個(gè)時(shí)，活產(chǎn)率沒(méi)有明顯增加，但異位妊娠率增加。因此，建議胚胎轉(zhuǎn)移數(shù)目為1～2枚。但實(shí)際操作過(guò)程中，需考慮患者年齡以及獲得胚胎數(shù)量。當(dāng)年齡≥38歲時(shí)，移植胚胎數(shù)為2個(gè)時(shí)，臨床妊娠率較年輕女性明顯降低，為確保臨床妊娠率，在年齡>38歲的患者中移植胚胎數(shù)量可增加至3個(gè)[13]。一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)的歷時(shí)12年的研究表明囊胚單胚胎移植大大降低了IP的風(fēng)險(xiǎn)[14]，但因移植胚胎數(shù)目的減少，降低IP發(fā)生率的同時(shí)，也降低了臨床妊娠率和出生率。受技術(shù)限制，臨床醫(yī)師無(wú)法保證將胚胎培養(yǎng)后都能發(fā)育成囊胚，由此限制了囊胚移植的應(yīng)用。同時(shí)該研究也表明ICSI移植術(shù)后異位妊娠的發(fā)病率較IVF降低。通過(guò)對(duì)該研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，選擇ICSI助孕，被認(rèn)為是單純的男性因素。在臨床上，選擇IVF和ICSI助孕并沒(méi)有那么嚴(yán)格[15]，同時(shí)ICSI為“侵入性”操作，有損傷卵母細(xì)胞結(jié)構(gòu)及帶入外源性物質(zhì)的可能，進(jìn)而影響胚胎質(zhì)量，因此，主觀原因是導(dǎo)致IVF患者IP發(fā)病率高于ICSI的原因之一。

表1 胚胎移植術(shù)后21例IP病例臨床資料

注：*截至2017年5月25日

子宮內(nèi)膜厚度是影響IP發(fā)生的重要因素，當(dāng)移植日子宮內(nèi)膜厚度低于0.8 cm時(shí)對(duì)胚胎移植妊娠率有不利影響，建議子宮內(nèi)膜厚度低于0.8 cm的患者選擇解凍周期移植，子宮內(nèi)膜厚度為0.8～1.0 cm時(shí)可獲得較高的臨床妊娠率[16]。胚胎移植后著床過(guò)程中，不僅需要子宮內(nèi)膜和胚胎發(fā)育同步性，同時(shí)子宮內(nèi)膜要表達(dá)允許胚胎著床的“窗口期”，而移植管和胚胎作為“異物”，可能刺激子宮及子宮內(nèi)膜，引起子宮內(nèi)膜出現(xiàn)逆向蠕動(dòng)波和子宮平滑肌收縮，使胚胎著床于子宮以外的部位。因此，選擇最佳的移植時(shí)機(jī)和移植時(shí)嚴(yán)格按照規(guī)范操作可降低IP的發(fā)生率[17]。血清孕酮和雌二醇水平升高，亦可導(dǎo)致IP的發(fā)病率升高，當(dāng)孕酮(P)水平≥4.77 nmol/L，臨床妊娠率和種植率均明顯下降，機(jī)體的高雌激素狀態(tài)可通過(guò)引起P升高而影響妊娠結(jié)局[18]。血清HCG水平聯(lián)合經(jīng)陰道超聲能有效判斷妊娠位置和預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。一項(xiàng)針對(duì)HCG的研究表明，無(wú)超聲的診斷作為指導(dǎo)，血清HCG水平并不能用于診斷輸卵管妊娠[19]。因此，血清HCG確定妊娠位置缺乏特異性，但對(duì)預(yù)后的判斷具有一定意義。

腹腔鏡手術(shù)是目前治療IP的主要方法。Moawad等[9]分析不同的腹腔鏡技術(shù)治療IP的累積成功率達(dá)85%(164/192)。本研究中21例IP患者，20例行腹腔鏡手術(shù)治療，治療方式包括腹腔鏡下宮角楔形切除術(shù)、宮角妊娠組織取出術(shù)、腹腔鏡下宮角探查+成形術(shù)、宮角開(kāi)窗取胚術(shù)。隨訪至今，尚無(wú)IP治療后持續(xù)性異位妊娠、子宮破裂以及再次妊娠子宮破裂的情況，可見(jiàn)腹腔鏡治療IP療效確切。腹腔鏡手術(shù)治療IP在減少創(chuàng)傷的同時(shí)，可最大限度滿足患者再次生育需求。已有報(bào)道IP術(shù)后再次妊娠順利活產(chǎn)的病例，包括陰道成功分娩的病例[20]。而本研究8例IP合并宮內(nèi)妊娠的患者，經(jīng)腹腔鏡手術(shù)治療后3例成功抱嬰，1例術(shù)后宮內(nèi)胎兒存活，目前妊娠至28周，表明腹腔鏡手術(shù)治療IP合并宮內(nèi)妊娠時(shí)有利于宮內(nèi)妊娠獲得良好的妊娠結(jié)局。甲氨蝶呤藥物治療IP亦有效，但存在藥物治療失敗需手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合我中心經(jīng)驗(yàn)，建議IP一旦確診，有手術(shù)條件者應(yīng)盡快手術(shù)治療。

總之，輔助生殖患者胚胎移植術(shù)后IP的發(fā)生率高于自然妊娠人群。輸卵管手術(shù)史尤其是輸卵管妊娠、輸卵管切除、阻斷術(shù)是導(dǎo)致IP發(fā)生的高危因素。腹腔鏡手術(shù)史治療IP的重要方法，特別是輸卵管間質(zhì)部合并宮內(nèi)妊娠應(yīng)用腹腔鏡治療，有利于對(duì)宮內(nèi)妊娠獲得良好的妊娠結(jié)局。預(yù)防性輸卵管切除或阻斷術(shù)的患者行宮角縫扎術(shù)，可大大降低IP的發(fā)生率。

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[編輯：羅宏志]

Aretrospectiveanalysisof21patientswithinterstitialpregnancyafterembryotransfer

GUOXiao-huan，ZHANGXue-hong*

TheReproductiveMedicineSpecialHospital，theFirstHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.10.013

2017-04-28；

2017-05-30

郭小煥，女，河南周口人，碩士研究生，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

)