右美托咪啶對全麻下胃癌根治術老年病人免疫功能及認知功能的影響

右美托咪啶對全麻下胃癌根治術老年病人免疫功能及認知功能的影響

謝久東孫德軍

目的觀察右美托咪定對全麻下行胃癌根治術老年病人免疫功能和術后認知功能的影響。方法48例擬行胃癌根治術的老年病人,年齡(68±5)歲,隨機分成對照組(C組)、0.5 μg/kg右美托咪定組(D1組)、0.75 μg/kg右美托咪定組(D2組)3組,每組16例。于麻醉誘導前10 min (T0), 手術結束時 (T1),手術后24 h (T2), 手術后48 h (T3)抽取外周血,用流式細胞儀檢測T淋巴細胞(CD3+, CD4+,CD8+)、 NK細胞(CD16+CD56+)和瘤壞死因子(TNF)-α,白介素(IL)-2濃度,并采用簡易智能狀態量表(MMSE)評估病人術前1 d和術后7 d認知狀態,評定術后認知功能障礙(POCD)的發生率。結果與T0時點相比,3組T淋巴細胞(CD3+、CD4+、CD8+)、NK細胞(CD16+CD56+)在 T1～T3時點明顯降低,炎癥因子TNF-α、IL-2濃度增加(P<0.05)。與C組相比, D1、D2組的CD3+、CD4+、CD8+、CD16+CD56+及CD4/CD8在T1～T3時點明顯增加,TNF-α、IL-2濃度顯著降低(P<0.05);D1組與D2組間比較,各項指標差異均無統計學意義 (P>0.05)。對照組6例(37.5%)發生POCD,D1組3例(18.8%)發生POCD,D2組2例(12.5%)發生POCD,3組比較差異有統計學意義。結論右美托咪定可改善全麻下行胃癌根治術老年病人術后免疫功能，降低術后認知功能障礙的發生。

右美托咪定; 胃癌根治術; 免疫功能; 認知功能; 簡易智能狀態量表

因創傷、出血、低溫等過度應激反應會導致T淋巴細胞、NK自然殺傷細胞免疫功能抑制,產生免疫功能抑制。術后認知功能障礙(POCD)是老年病人麻醉手術后常見的中樞神經并發癥之一[1];改善老年病人圍術期免疫功能,降低POCD,對改善預后具有重要意義。鹽酸右美托咪定(dexmedetomidine)是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑,具有鎮靜、催眠、抗焦慮、鎮痛、抑制交感活性及改善圍術期心血管穩定性等藥理作用[2],其在神經保護方面的潛在作用亦逐漸被認識[3]。本研究擬觀察不同劑量右美托咪定對全麻下行胃癌根治術老年病人免疫功能和術后認知功能的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料 納入本院2014年8月至2015年3月胃腸科收治擬以全麻下行胃癌根治術的病人48例,ASAⅠ～Ⅲ級,年齡(68±5)歲。排除標準:肝腎功能障礙、凝血功能異常、術前存在呼吸道感染、放療、化療、近期使用激素或免疫抑制劑的病人。采用隨機數字表法分成生理鹽水組(C組)、0.5 μg/kg右美托咪定組(D1組)和0.75 μg/kg右美托咪定組(D2組),每組16例。本研究獲醫院倫理委員會審批,術前簽署知情同意書。

1.2 方法 無麻醉前用藥,常規禁食禁飲,入室后常規監測心電圖、血壓、心率、動脈血氧分壓(SPO2)、頸內靜脈置管及行橈動脈有創血壓監測,靜脈輸注乳酸鈉林格氏液6～8 ml/(kg·h)。麻醉誘導前10 min,經靜脈泵注負荷劑量右美托咪定:D1、D2組分別靜脈輸注右美托咪定0.5 μg/kg、0.75 μg/kg的負荷劑量,隨后分別以0.5 (μg/kg·h)、0.75 μg/(kg·h)持續泵注,C組給予同等容量的生理鹽水泵入,手術結束前30 min停止。誘導期,3組均給予異丙酚2～2.5 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、維庫溴銨0.15 mg/kg。誘導后行氣管插管,機械通氣,潮氣量8～10 ml/kg、頻率10～12次/min,保持術中PETCO235～45 mmHg。切皮前靜脈給予舒芬太尼0.3 μg/kg；維持期,給予異丙酚4～6 mg/(kg·h),阿曲庫銨0.3～0.5 mg/(kg·h)。根據麻醉深度指數和痛疼傷害敏感指數(腦電麻醉深度監護儀,威浩康醫療公司)調節舒芬太尼和異丙酚的劑量;如遇術中高血壓或低血壓,使用血管活性藥調節。術中依據動脈血氣分析補充生理鹽水需要量和失血量。術后帶氣管導管送麻醉后監測治療室(PACU)觀察。記錄血壓、心率、SPO2,觀察術后清醒時間、氣管拔管時間、PACU停留時間。

1.3 標本收集與處理 麻醉誘導前10 min (T0),手術結束時 (T1),手術后24 h (T2),手術后48 h (T3)分別抽靜脈血5 ml,經3000 r/min離心10 min后取血清,放置于-72 ℃冰箱保存。采用流式細胞儀(FACScaliber, BD公司)測定T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+), NK細胞(CD16+,CD56+)水平(試劑盒BD公司,美國);采用ELLSA法測定腫瘤壞死因子-α(TNF-α),白介素-2(IL-2)濃度(博士得,中國);并采用簡易智能狀態檢查量表(MMSE)評估病人術前1 d和術后7 d認知狀態，評定POCD發生情況。評分標準: MMSE 27～30分為正常;<27分為POCD,其中21～26分為輕度,10～20分為中度,0～9分為重度。

2 結果

2.1 3組病人一般情況比較 3組病人年齡、性別、體質量、手術持續時間、術中失血量、血管活性藥使用、PACU停留時間差異均無統計學意義。D1、D2組清醒時間及拔管時間比C組延長;術中舒芬太尼總量比C組少(P<0.05)。見表1。所有病人在圍手術期均平穩渡過,但是D2組的心動過緩發生率較C組增高。見表1。

2.2 3組病人檢測指標比較 與T0時點相比,3組T淋巴細胞(CD3+、CD4+)、NK細胞(CD16+CD56+)在 T1～T3時點明顯降低,炎癥因子(TNF-α、IL-2)濃度增加(P<0.05)。與C組相比,D1、D2組的CD3+、CD4+、CD16+CD56+及CD4/CD8在T1～T3時明顯增加,TNF-α、IL-2濃度顯著降低(P<0.05);與D1組相比,D2組的CD3+、CD4+、CD8+、CD16+CD56+、CD4/CD8 、TNF-α和IL-2在T0、T1～T3時點差異無統計學意義 (P>0.05)。見表2。

2.3 3組POCD發生情況比較 通過MMSE評定,對照組6例(37.5%)發生POCD,D1組3例(18.8%)發生POCD,D2組 2例(12.5%)發生POCD,3組比較,差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 各組病人一般資料(n=16)

注：與C組比較,*P<0.05

表2 各組不同時段各個指標檢測結果

注：與T0比較,*P<0.05;與C組比較△P<0.05

3 討論

圍術期的麻醉方式及藥物、手術創傷、出血、低溫、疼痛、輸血等因素均可影響機體的免疫狀態[4],其中麻醉因素和手術因素起著重要作用。免疫功能中,T淋巴細胞、NK淋巴細胞數量或比值是反映機體免疫紊亂的敏感指標;T淋巴細胞亞群水平可評估機體細胞免疫功能,T淋巴細胞亞群中,CD3+反映細胞免疫總體水平[5];CD4+是輔助性T淋巴細胞,輔助其他細胞參與免疫應答;CD8+為免疫抑制細胞,對免疫應答有負性調節功能; CD4+/CD8+<1.4稱為免疫抑制狀態,提示病人免疫功能減低。TNF-α是全身炎性反應中較早出現的細胞因子,IL-2等細胞因子主要由Th1型細胞分泌[6],參與細胞免疫和遲發型超敏反應性炎性反應。本研究結果發現給予一定劑量的右美托咪定可減輕胃癌根治術老年病人的免疫抑制狀態。

右美托咪定改善胃癌根治術老年病人免疫功能的機制可能為:一方面,右美托咪定是選擇性α2腎上腺素能受體激動劑,可作用于交感神經,調控兒茶酚胺等的釋放和降低交感神經張力,減輕機體的應激反應[7],降低機體自主神經系統和下丘腦-垂體-腎上腺素軸活化程度,從而使單核巨噬細胞和T細胞表面的腎上腺素受體和糖皮質激素受體的兒茶酚胺和糖皮質激素減少,減少細胞內炎癥因子的產生,從而緩解機體的免疫反應抑制狀態。同時,其他的研究也證實右美托咪定可抑制炎癥反應。Bekker等[8]研究提示,圍術期間持續使用右美托咪定可有效降低手術病人的TNF-α、IL-6等炎性因子的表達,抑制圍術期炎癥反應。研究也證實右美托咪定可降低胃癌根治術病人IL-6的釋放[9-10],降低炎癥反應。這與本研究結果一致。另一方面,右美托咪定可減少圍術期阿片類藥物的應用[11],提示具有一定鎮痛作用。Pestieau 等[12]研究發現一定劑量的右美托咪定可減少小兒行扁桃體切除術的阿片類藥物需求量。阿片類藥物與機體免疫功能密切相關;研究證實阿片類藥物可通過介導Th1型細胞向Th2型細胞分化,使Th1/Th2的平衡向Th2偏移,抑制免疫功能[13]。本研究中C組術中應用舒芬太尼總量為(53±7) μg,明顯高于D1組(42±5) μg及D2組(45±4) μg。故推測右美托咪定具有的鎮痛作用可減少阿片類藥物使用,從而間接改善病人細胞免疫功能。

炎癥反應以及免疫反應被認為參與了POCD的發生發展。Zhao等[14]研究發現手術后的老年大鼠認知功能下降與下丘腦周圍炎癥反應呈正相關。右美托咪啶作為新型的α2腎上腺素能受體激動劑在預防POCD方面有較好的作用。其機制可能一方面通過調控免疫功能,另一方面抑制炎癥反應,從而降低對中樞神經系統的損害,從而降低POCD的發生。MMSE是評價認知功能常用工具,以敏感度高、操作簡單方便在臨床應用較多[15]。本研究所有病人術前評分均在正常范圍,排除了術前合并認知功能障礙。本研究結果證實右美托咪定有助于預防全麻老年病人POCD的發生。

綜上所述,對全麻下行胃癌根治術的老年病人,右美托咪定可改善免疫功能和炎癥反應,從而降低POCD的發生。

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Effectsofdexmedetomidineonpost-operativeimmunefunctionandcognitivedysfunctionaftertheradicalgastrectomyinelderlypatientswithgeneralanesthesia

XIEJiu-dong,SUNDe-jun.

DepartmentofIntensiveCareUnit(ICU),ZhongshanHospitalAffiliatedtoXiamenUniversity,Xiamen361004,China

ObjectiveTo investigate the effects of dexmedetomidine on post-operative immune function and cognitive dysfunction after radical gastrectomy in elderly patients.MethodsForty-eight elderly patients were randomized divided into control group (group C), 0.5 μg/kg dexmedetomidine group (group D1) and 0.75 μg/kg dexmedetomidine group (group D2), with 16 cases in each group. Blood sample of all patients 10 min before the starting of operation (T0), at the end of the operation (T1), 24 h after the operation (T2) and 48 h after the operation(T3) were collected to detect T lymphocytes(CD3+, CD4+,CD8+), NK cell(CD16+CD56+),the concentration of TNF-α,IL-2. Cognition state was evaluated by mini-mental state examination (MMSE)1 day before operation and 7 days after operation. And the incidence rate of POCD in the three groups was recorded and compared.ResultsCompared to T0time, the levels of CD3+, CD4+,CD8+,CD4/CD8,CD16+CD56+ were significantly decreased, and the levels of TNF-α,IL-2 were significantly increased at T1-T3in the three groups. Compared to group C, the levels of CD3+, CD4+,CD8+,CD4/CD8,CD16+CD56+ in group D1 and D2 were significantly increased, and the levels of TNF-α,IL-2 were significantly decreased at T0, T1-T3time. The incidence rate of POCD in group C (6 cases) was significantly higher than that in group D1 (3 cases) and group D2 (2 cases) (P<0.05).ConclusionsThe dexmedetomidine can decrease the incidence of POCD in elderly patients at a dose-dependent manmer; The possible mechanism is that dexmedetomidine can alleviate the immune function and inhibit the inflammation reaction.

dexmedetomidine; radical gastrectomy; immune function; cognitive function; mini-mental state examination

361004 福建省廈門市，廈門大學附屬中山醫院重癥醫學科

孫德軍，Email：sundejin6788@163.com

R 641.2; R 749.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.10.013

2016-11-09)