阿托西班、利托君、硝苯地平治療晚期流產和先兆早產的臨床分析

邱瑜 吳麗蝦 胡繼芬

阿托西班、利托君、硝苯地平治療晚期流產和先兆早產的臨床分析

邱瑜1吳麗蝦1胡繼芬2

目的 對比阿托西班、鹽酸利托君、硝苯地平用于晚期流產或先兆早產的抑制子宮收縮效果及藥物安全性。方法 將本院住院保胎的晚期流產及先兆早產孕婦160例，分為阿托西班、利托君、硝苯地平三組，比較三組藥物的臨床效果，延長孕期天數及藥品不良反應情況。結果 阿托西班組抑制宮縮有效率最高，延長妊娠時間長。阿托西班、利托君、硝苯地平三組用藥后保胎總有效率、延長孕期天數均差異無統計學意義（P＞0．05）。藥品不良反應率，利托君組明顯高于阿托西班、硝苯地平組，差異有顯著統計學意義（P＜0．01）。結論 阿托西班、鹽酸利托君、硝苯地平用于晚期流產或先兆早產治療，均可有效抑制宮縮，延長妊娠時間，改善圍產兒結局。阿托西班和硝苯地平副作用較小，安全可靠。

阿托西班；利托君；硝苯地平；晚期流產；先兆早產

世界各國對早產定義存在差異，很多經濟較發達國家將早產下限界定為妊娠滿20周或滿24 周。早產兒的患病率和病死率與孕周有密切關系。有研究顯示：妊娠 22～28周，每延遲1天出生的新生兒，其存活率增加 3%。若延長妊娠至 30 周，新生兒生存率可達90%[1]。抑制子宮收縮是治療早產的主要手段，延長妊娠天數，從而能更好地促胎肺成熟和實施宮內轉診，可以降低圍產兒的死亡率[2]。本研究以縮宮素受體拮抗劑阿托西班、β2受體激動劑鹽酸利托君、鈣離子拮抗劑硝苯地平分別用于晚期流產或早產治療[3]，對其臨床療效分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月—2017年5月孕周在 24～33 周本院住院的有晚期流產或早產征象孕婦作為研究對象，獲得其知情同意后臨床分為A、B、C三組。A組為阿托西班組50例、B組為鹽酸利托君組62例、C組為硝苯地平組48例。所有入選病例無繼續妊娠及使用宮縮抑制劑的禁忌證。三組孕婦年齡，是否初產或經產不限，孕周、輔助生殖技術妊娠例數，差異無統計學意義（P＞0.05）。晚期流產和先兆早產定義：出現宮縮（每20分鐘4次或每小時內8次），伴或不伴宮頸管縮短，超聲測量宮頸管長度≤20 mm。臨床表現為不規則下腹緊繃感、腰腹酸痛或伴有少量陰道流血。入院常規檢查，血尿常規、肝腎功能、血糖、心電圖均無異常。排除病例：宮頸擴張＞2 cm；胎膜早破；嚴重妊娠合并癥或并發癥等；母嬰資料不完備；符合其中1項即排除[4-5]。見表1。

1.2 用藥方法

A組使用醋酸阿托西班：按歐洲藥物管理署（EDA）建議的短期方案用藥[6]。因本院藥房此藥未中標，需患者自購，故此類孕婦均需知情同意并簽署知情同意書，自購藥品需附正規購藥發票。無用藥禁忌證和藥物過敏史。自購阿托西班主要有進口制品，為輝凌（瑞士）制藥有限公司；國產制品，為海南中和藥業有限公司。首先靜脈注射6.75 mg；繼以靜脈滴注阿托西班300 μg/min，溶于5%葡萄糖液500 ml共3小時；再以100 μg/min給藥，15～45 h。B組：利托君100 mg溶于5%葡萄糖液500 ml中，從小劑量始，調整至最大滴數為35滴／分。宮縮緩解靜滴結束前半小時開始口服利托君片，初每2小時1片，逐漸調整每4～6小時1片，日總量不超過12片。用藥過程中出現心率過快、心悸不能耐受者及時改藥治療或停藥[4]。C組：硝苯地平10 mg口服，半小時后仍有明顯宮縮再給10 mg，宮縮減弱改為10 mg每6～8小時1次，直至宮縮消失。

1.3 觀察指標

對比三組孕婦的保胎成功率、延長孕期天數，產后出血率等，藥品不良反應發生情況。經過處理后，孕婦腹痛、腰酸等癥狀和體征緩解，陰道流血停止，宮縮消失為宮縮完全抑制。宮縮持續每次在30秒以下，頻率每小時小于2次，為宮縮明顯抑制。宮縮未抑制，指宮縮持續每次在30秒以上，頻率每小時大于4次[7]。宮縮抑制有效率=完全抑制率+明顯抑制率。

表1 三組孕婦基本資料

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件分析數據，計量資料采用 （x-±s）表示，三組間比較用F檢驗；計數資料采用百分數表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組宮縮抑制效果比較

A組抑制宮縮總有效率78.0%，為三組最高；B組抑制宮縮有效率64.5%；C組抑制宮縮有效率72.9%，介于A、B兩者之間。但三組用藥后臨床效果差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.2 三組藥物起效時間和延長妊娠時間比較

A組用藥起效時間最短、妊娠延長時間長。B組用藥起效時間最久、妊娠延長時間較短。C組用藥起效時間、妊娠延長時間介于A、B兩者之間。但三組藥物起效時間、延長孕期天數差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 藥品不良反應情況比較

A、B、C三組藥品不良反應率分別為26.0%、54.8%、35.4%，鹽酸利托君組藥品不良反應率明顯高于阿托西班和硝苯地平組，差異有統計學意義（χ2=10.19，P＜0.01）。三組在產后出血、惡心嘔吐、頭痛、低血壓等方面差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

關于不良反應而終止治療，利托君組靜滴過程中容易出現心動過速、心悸等，甚至肺水腫等不良反應，必須及時停藥，導致保胎失敗。孕婦心動過速為其最常見不良反應，利托君組有7例因心動過速癥狀較重，不能耐受而終止治療；阿托西班組未發生因不良反應而終止治療情況。硝苯地平的副作用主要為頭痛、惡心等，偶有低血壓，研究中硝苯地平組3例用藥后出現惡心，血壓稍有下降，但孕婦均能耐受。另外，研究中有宮縮抑制無效緊急終止妊娠出現產后出血情況，其中阿托西班組、利托君組各2例，均為子宮收縮乏力性出血，故建議分娩前緊急停用上述藥物時，應及時使用縮宮素或卡前列素氨丁三醇促進宮縮，以預防產后出血的發生。

3 討論

晚期流產及早產是由多種因素參與的復雜過程，包括感染和炎癥、胎盤出血、子宮過度膨脹和免疫因素等[8]，是導致圍產兒發病和死亡的重要原因。如何合理使用宮縮抑制劑、減少對母胎不良反應備受關注。

本次研究未選擇硫酸鎂作為研究對象，很多國外數據提示，硫酸鎂作為宮縮抑制劑作用微弱，卻有心血管和呼吸系統不良反應，并可導致胎兒骨骼脫鈣，造成新生兒骨折。ACOG以及SMFM專門于2016年聯合發布共識[9]，更改了硫酸鎂致畸類別。目前已將其從妊娠期用藥安全性分類中的A類降為D類，對于硫酸鎂使用時機和使用劑量尚有爭議。有研究發現硫酸鎂對于早產兒有益，Mercer BM等報道硫酸鎂有神經保護作用，可降低血管不穩定性和缺氧所致的損傷，減少早產兒腦癱的發生[10]。

表2 三組孕婦宮縮抑制效果比較

表 3 三組藥物起效時間和延長妊娠時間比較

表4 藥品不良反應發生率

阿托西班是唯一具有子宮特異性的宮縮抑制劑，是抗利尿激素和縮宮素的混合受體拮抗劑，抑制前列腺素F2α的產生，呈劑量依賴性抑制縮宮素對子宮的收縮作用，目前臨床效果最優且安全性好。但阿托西班的價格較昂貴，因涉及孕婦家庭經濟是否可承受，必須征得孕婦及家屬同意。

鈣離子拮抗劑如硝苯地平有強大子宮平滑肌松弛作用，達到抑制宮縮從而延長妊娠天數。硝苯地平能促進血管平滑肌松弛、擴張，使胎盤血流增加，改善胎兒宮內缺氧和新生兒結局[4，11]。并且其無明顯加重產后出血發生率，此與國外研究數據相符[12]。

鹽酸利托君在治療早產方面效果顯著，但其對母兒的不良反應不能忽視，尤其在心血管方面，限制了其在臨床上的使用。英國皇家婦產科醫師學會（RCOG）2003年版宮縮抑制劑的使用指南顯示：源于不良反應的高發生率，很難推薦使用β2受體激動劑為一線宮縮抑制劑，建議使用阿托西班或硝苯地平[13-14]。

2014年我國早產臨床診斷與治療指南強調，宮縮抑制劑持續應用不推薦超過48小時，且盡量避免聯合用藥[15]。這是出于避免增加藥物不良反應的考慮。但在臨床上，宮縮抑制劑的使用往往會超過48小時，所以如何按指南要求規范操作，仍任重道遠，需權衡利弊。

綜上所述，阿托西班、鹽酸利托君、硝苯地平在用于晚期流產或先兆早產治療，均能有效抑制子宮收縮，延長分娩孕周，差異無統計學意義（P＞0.05）。阿托西班雖價格較昂貴，但性價比較高，高效安全。硝苯地平在晚期流產及先兆早產保胎過程中，孕婦一般耐受性較好，無嚴重降血壓作用，經濟安全[16]。

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Analysis of Atosiban, Ritodrine and Nifedipine in Treating Late Abortion and Threatened Premature Delivery

QIU Yu1 WU Lixia1 HU Jifen2 1 Department of Obstetrics, Xiamen Maternal and Children Hospital, Xiamen Fujian 361000, China; 2 Department of Obstetrics, The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou Fujian 350004, China

ObjectiveTo investigate the clinical effects and safety of 3 types of uterine contractions inhibitors, atosiban, ritodrine and nifedipine in treating threatened premature delivery.Methods160 pregnant women with late abortion and threatened premature delivery in our hospital were enrolled in this study. The patients were divided into 3 groups, atosiban group, ritodrine group and nifedipine group. The time-to-effect, success rate of fetus protection and the adverse reactions after medication were observed among 3 groups.ResultsThere were no statistical differences by comparison in the aspects of the time-to-effect, success rate of fetus protection, prolonged pregnancy duration among 3 groups(P＞ 0.05).The adverse reaction rate of the ritodrine, hydrochloride group was significantly higher than that of the atosiban group and the nifedipine group, and there were significant difference between them(P＜ 0.01).ConclusionRitodrine,atosiban and nifedipine can effectively restrain uterine contractions, prolong gestational age, and improve neonatal outcome for treating threatened premature labor, but nifedipine and atosiban had less maternal side effects and more tolerability. They are safer than ritodrine in the treatment of threatened premature labor.

atosiban; ritodrine; nifedipine; late abortion; threatened premature delivery

R714

A

1674-9316（2017）21-0084-04

10．3969/j．issn．1674-9316．2017．21．044

1廈門市婦幼保健院產科，福建 廈門 361000；2福建醫科大學附屬第一醫院產科，福建 福州 350004

，胡繼芬