他克莫司對難治性狼瘡腎炎不同病理類型誘導治療的療效觀察

李曉穎 于黔 吳欣 陳松 閔亞麗

【摘要】目的：本研究對自2014年至今就診于我科病房及門診的初治狼瘡或既往單用激素或激素+除他克莫司的其他免疫抑制劑治療欠佳的患者使用激素+他克莫司治療，觀察其治療效果并進一步指導臨床上的合理規范用藥。方法：回顧性分析2014年至2017年于貴陽市第一人民醫院腎病風濕科門診及住院部就診的30例難治性LN患者，治療方案為潑尼松1.0g/kg.d+他克莫司初始劑量為0.1mg/kg.d，分兩次口服，其后每月檢測血藥濃度，維持血藥谷濃度5-10ng/ml。觀察患者達到完全及部分緩解的時間，并觀察不同病理類型達到治療緩解的病人例數。結果：治療6個月末，完全緩解13例（46.4%），部分緩解10例（35.7%），總有效率為82.1%。他克莫司治療的效果與其病理類型有相關性，Ⅲ型狼瘡緩解率最高，Ⅴ+Ⅳ型狼瘡狼瘡的緩解率最低。結論：他克莫司治療難治性狼瘡腎炎起效快，有效率高，且對Ⅲ型狼瘡治療效果較佳。

【關鍵詞】他克莫司；狼瘡；免疫性疾病

系統性紅斑狼瘡（SIE）是一種自身免疫性炎癥，幾乎所有的患者均有程度不等的腎臟損害，傳統的治療狼瘡的方法為環磷酰胺聯合激素治療，但其毒副作用大，癥狀緩解時間長，且治療的有效率不甚理想。因此，尋找更合理的治療狼瘡腎炎（IN）的方法顯得尤為重要。他克莫司（tacrolimus）是一種新型的鈣調磷酸酶抑制劑，既能通過抑制calcineurm的活性而抑制白細胞介素（11）-2的產生，又能通過非calcineurm途徑抑制T淋巴細胞活化與增生[1，2]，此外，研究發現其抑制T淋巴細胞活化的作用較CsA強10-100倍。動物研究發現[3]，他克莫司能顯著降低MRL/lpr狼瘡小鼠尿蛋白的排泄和血清抗dsDNA抗體水平，減少免疫復合物的沉積，抑制腎小球細胞增生及新月體的形成。

本研究對自2014年至今就診于我科病房及門診的初治狼瘡或既往單用激素或激素+除他克莫司的其他免疫抑制劑治療欠佳的患者使用激素+他克莫司治療，觀察其治療效果并進一步指導臨床上的合理規范用藥。

1對象和方法

1.1研究對象

回顧性分析2014年至2017年于貴陽市第一人民醫院腎病風濕科門診及住院部就診的30例難治性LN患者，其中男性4例，女性26例，年齡在15-63步，平均39±13歲。其中30例均為既往接受潑尼松或其他非他克莫司免疫抑制劑治療無效者。入院標準為：符合美國風濕病學會1997年修訂的SLE分類標準，尿蛋白定量≥1.0g/24h，血肌酐<133umol/l，依從性好，既往曾使用非激素+他克莫司的其他免疫方案無效的患者，同意接受他克莫司治療的患者并簽署治療同意書，實施該方案治療前所有患者均需住院并接受腎穿刺活檢病理檢查明確病理類型。排除標準：依從性差，嚴重心、肝、肺等重要器官疾病和嚴重血液系統疾病，伴嚴重感染，肌酐≥133umol/l的患者，重疊其他免疫組織性疾病，孕期及哺乳期婦女，對他克莫司過敏的患者。

1.2治療方案

潑尼松1.0g/kg.d，早上07：00頓服，最大劑量為60mg/d，4-6周緩慢減量。他克莫司初始劑量為0.1mg/kg.d，分兩次口服，間隔12h于餐后2h服用，服藥3d后檢測全血藥物谷濃度[酶聯免疫吸附試驗（ELISA） ，DiaSorin公司的PRO-TracⅡ試劑盒，酶標儀為BiokitEl*800]，其后每月檢測血藥濃度，維持血藥谷濃度5-10ng/ml。治療過程中如出現以下情況，及時調整他克莫司劑量①血藥濃度過高或過低，則減量或加量至血藥濃度為正常范圍。②治療過程中監測血肌酐持續性升高并超過基礎值25%則停用。③出現嚴重并發癥如心律失常、肝功能損害、血糖升高，則停藥。其他治療：治療過程中積極控制血壓、血脂，積極處理水鈉潴留。

1.3觀察指標

他克莫司+激素方案實施后，定期進行隨訪，記錄其生化指標。觀察治療包括24小時尿蛋白定量、白蛋白、尿素、肌酐、狼瘡疾病活動指數（SIEDAI）。對狼瘡腎炎治療反應的定義有完全緩解、部分緩解及惡化。觀察患者達到完全及部分緩解的時間，并觀察不同病理類型達到治療緩解的病人例數，完全緩解是指：尿蛋白定量<0.5g/24h；血清白蛋白水平≥35g/l；無活動性尿沉渣（尿紅細胞<5個/高倍視野）；無腎外狼瘡活動。部分緩解是指：尿蛋白定量<3.5g/24h并且下降水平大于基線值的50%；血清白蛋白水平≥30g/l.無腎外狼瘡活動。無效是指：未達到部分緩解標準，尿蛋白定量≥3.5g/24h，或下降水平小于基線值的50%；或出現腎外狼瘡活動。

1.4腎組織病理

在B超引導下性經皮腎活檢術，腎組織常規行蘇木素一伊紅（HE）、過碘酸一雪夫反應（PAS）、六胺銀（PASM）及Masson染色，評價狼瘡腎炎的病理分期，腎活檢病理類型為30例患者中Ⅲ型5例，LN Ⅳ型8例，Ⅴ型5例，Ⅴ+Ⅲ型6例，Ⅴ+Ⅳ型6例。

1.5統計學方法

所有計量資料采用均數土標準差表示，計量資料采用卡方檢驗，所有資料分析采用SPSS11.0進行。

2結果

30例患者接受他克莫司治療6個月后，2例患者退出，退出病例1例為Ⅴ+Ⅳ型，1例為Ⅲ型。其余28例均完成為期6個月誘導治療，治療6個月末，完全緩解13例（46.4%），顯效時間為3 9±14d，表現為浮腫消退、尿蛋白顯著減少或消失，狼瘡疾病活動指數（SIEDAI）由19.5±3.7下降至4.5±2.3。部分緩解10例（35.7%），SLEDAI由20.5±3.1下降至6.9±1.9.表現為尿蛋白明顯減少，總有效率為82.1%，無效8例。其中Ⅲ型狼瘡4例，治療6個月后2例完全緩解，2例部分緩解，有效率100%。Ⅳ型狼瘡8例，治療6個月后4例完全緩解，3例部分緩解，1例無效，有效率為87.5%。Ⅴ型LN5例，其中完全緩解3例，部分緩解1例，無效1例，有效率為80.0%。Ⅴ+Ⅲ共6例，其中完全緩解2例，部分緩解3例，無效1例，有效率為83.3%。Ⅴ+Ⅳ共5例，完全緩解2例，部分緩解1例，無效2例，有效率為60.0%。從以上數據可以看出，對于難治性狼瘡腎炎，他克莫司治療的效果與其病理類型密切相關，從我們治療經驗觀察，Ⅲ型狼瘡緩解率最高，Ⅴ+Ⅳ型狼瘡狼瘡的緩解率最低。

2.2副作用

30例患者在給予他克莫司治療過程中，1例因肌酐進行性升高治療后無緩解而退出，1例因出現嚴重的血小板減少而退出，完成6個月觀察的28例患者，5例患者出現一過性腎功能異常，經治療后下降至基線水平，3例患者出現胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉，但都經對癥治療后好轉。

3討論

系統性紅斑狼瘡為自身免疫性疾病的一種，病因不明，患者可產生針對自身細胞核、細胞抗原、保質抗體。其中腎臟損害為其中最常見的損傷。狼瘡腎炎治療效果并不理想，本研究通過收集傳統治療無效的LN患者，使用他克莫司進行治療，并觀察其治療效果。所用藥物中，激素為常見臨床抗炎藥物，作用持久，安全性可以得到保障。他克莫司是1984年從土壤中提取的一種大環內酯類抗生素，它難溶于水，主要通過與細胞性蛋白質進行充分結合，在細胞內蓄積產生顯著作用，分子水平上看，他克莫司是一種新型的強效免疫抑制劑，廣泛應用于器官移植后的抗排異反應。本研究通過觀察臨床上使用他克莫司治療的其他免疫抑制方案無效的難治性LN治療效果，結果顯示他克莫司治療難治性狼瘡有效率已達82.1%，且起效時間為39±14d，效果好，起效快，因此臨床上可以作為難治性LN的選擇。

本研究通過觀察近3年不同病理類型對他克莫司治療的效果，尤其是誘導期得治療，發現不同病理類型對他克莫司治療的反應性有所差異，其中Ⅲ型狼瘡緩解率最高，Ⅴ+Ⅳ型狼瘡狼瘡的緩解率最低，臨床上由于病例數較少，不能得出顯著性差異的統計學結論。需要臨床上繼續觀察，并不斷增加病例數量，延長觀察時間，并且缺少對他克莫司對LN治療的終點事件的觀察，需要進一步臨床觀察。Liu等[4]分析結果顯示他克莫司方案較傳統的CTX方案在亞洲人群的LN中顯示出更好的療效。費允文等[5]觀察他克莫司治療難治性LN得出結論他克莫司對Ⅴ型狼瘡的有效率可能更高，但觀察例數同樣較少，故無法得出顯著性差異的統計學結論，仍需進一步探索。吳雪蓮[6]等觀察他克莫司聯合激素及環磷酰胺治療Ⅴ+Ⅲ及Ⅴ+Ⅳ型LN，結果顯示Ⅴ+Ⅳ型LN患者有效率更高。本研究觀察的患者是在使用其他免疫抑制劑治療后無效的病例，不能排除是否有藥物，尤其是環磷酰胺的持續作用，無法排除混雜性因素。Entani C等[7]在使用他克莫司治療自發性SLE大鼠模型中發現，他克莫司可以有效抑制腎小球細胞增生、新月體形成及蛋白尿的進展，并抑制血清抗ds-DNA抗體的升高。一項Meta分析顯示[8]，他克莫司治療LN在亞洲人群中緩解更明顯，嗎替麥考分酯片治療LN在非裔美國人中緩解更明顯。近期，也有少數研究[8，9]將其用于風濕結締組織病的免疫抑制治療，尤其是治療LN，并作為CTX治療無效狼瘡的備選藥物，

綜上所述，LN腎炎的治療效果與其病理類型密切相關，本研究根據臨床觀察，雖然得出結論，但由于病例數較少，觀察時間較短，仍需要大樣本長時間的觀察方可獲得有統計學意義的結果。

參考文獻

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[3]Yamamoto K，Mori A， Nakahama T，etal.Experimental treatment of autoimmune MRL-Lpr/Lpr mice with immunosuppressive compound FK506. Immunology，1990，69：222.

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[6]吳蓮，葉忠偉，毛小媛等.糖皮質激素+環磷酰胺+他克莫司聯合治療Ⅲ+Ⅳ、Ⅳ+Ⅴ型狼瘡腎炎的臨床研究[J].中國生化物雜志，2017（01）：188-190.

[7]劉笑芬.他克莫司治療狼瘡性腎炎的臨床觀察[J].臨床合理用雜志，2017（05）：46-47.

[8]盧艷.他克莫司治療難治性狼瘡性腎炎的近期療效及1年隨訪觀察[J].醫藥論壇雜志，20174（01）：167-169.