胃食管反流病的研究進展

韓夢婷+李治建++斯拉甫·艾白

[摘要]胃食管反流病（GERD）系胃食管暴露于胃酸而引發(fā)的一類疾病總稱，首要表現(xiàn)為胃食管返流癥和食管黏膜損傷。目前GERD高發(fā)病率表現(xiàn)受到越來越多的關(guān)注。本文就近年來有關(guān)文獻對GERD的發(fā)病機制、治療方法及治療藥物、動物模型等方面進行歸納，為進一步研究GERD提供新思路與新線索。

[關(guān)鍵詞]胃食管反流病；發(fā)病機制；中醫(yī)治療；研究進展

[中圖分類號] R571 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）09（a）-0013-04

Research progress of gastroesophageal reflux disease

HAN Meng-ting1 LI Zhi-jian2▲ Silafu·AIBAI2▲

1.Postgraduate College of Xinjiang Medical University，Xinjiang Urumqi 830011，China；2.Department of Toxicology Laboratory，Xinjiang Institute of Traditional Uyghur Medicine，Xinjiang Urumqi 830049，China

[Abstract]Gastroesophageal reflux disease is a type of disease that stomach esophagus is exposed to gastric acid，which always firstly manifested as gastroesophagal reflux and esophageal mucosal injury.Currently，its researches have been catching more attention.This review summarize the various literatures on the pathogenesis of GERD，treatment drugs，animal models and other aspects，in order to obtaining new ideas and clues for study of gastric esophageal reflux disease.

[Key words]Gastroesophageal reflux disease；PAthogenesis；Chinese treatment；Research progress

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）系胃內(nèi)容物混雜著胃酸反流入食管，酸性物質(zhì)對食管壁的刺激所引發(fā)的一系列以咳嗽、噯氣為主要臨床表現(xiàn)，同時伴有食管外癥狀的臨床癥候群[1]。由于GERD近年來發(fā)病率呈上升趨勢，其食管外癥狀及并發(fā)癥可反復發(fā)作，使得患者容易產(chǎn)生焦慮、抑郁等，使其飽受病痛困擾[2]。然而，其病因?qū)W和病理學機制仍存在爭議，其癥狀通常是非典型的，特別是食管外癥狀及并發(fā)癥容易受到忽視。因此，提高臨床醫(yī)師對GERD的診療意識，以及早期診斷和治療，可為患者及臨床治療提供潛在的益處[3]。最近幾年，GERD食管外的癥狀及并發(fā)癥受到的關(guān)注越來越多，如氣道高反應咳嗽、哮喘、支氣管炎等已經(jīng)成為新的研究熱點。本文就近年來有關(guān)GERD發(fā)病機制、治療方法、治療藥物以及動物模型方面的研究進展歸納如下。

1 GERD的發(fā)病機制

本病是消化系統(tǒng)常見病，發(fā)病原因復雜，發(fā)病機制尚未完全闡明，目前公認的發(fā)病是多因素的，主要是食管抗反流機制的障礙或缺陷。最新研究證明該病的發(fā)生與內(nèi)分泌免疫、炎癥介質(zhì)、抗反流作用衰弱等有關(guān)。

1.1內(nèi)分泌免疫

內(nèi)分泌免疫機制在GERD發(fā)病機制中起著舉足輕重的作用。大量研究證明，5-羥色胺（5-HT）與GERD的反流性嗆咳有著密不可分的聯(lián)系[4]。5-HT，又名血清素（serotonin），是參與調(diào)節(jié)胃腸道運動的一種神經(jīng)遞質(zhì)[5]。食管上皮細胞超微結(jié)構(gòu)顯示柱狀上皮細胞有儲存5-HT功能，而其特異性結(jié)合受體5-HTR在食管組織中也有表達，同時5-HT能直接介導激活食管迷走神經(jīng)傳入纖維中的神經(jīng)節(jié)C纖維，且可被選擇性5-HTR拮抗劑所抑制，當有酸反流時，食管黏膜的5-HT分泌增加，激活迷走神經(jīng)C纖維，通過食管氣道神經(jīng)反射通道，進而導致速激肽的釋放，引發(fā)氣道神經(jīng)源性炎癥和氣道反應性增高，從而引起如咳嗽等類似的呼吸道癥狀[6-8]。

另有研究顯示分布于腸神經(jīng)元上的5-HT1A、5-HT3等，起著參與調(diào)控細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)的作用；也有分布于腸平滑肌上的5-HT2A、5-HT4等，而這些可直接參與調(diào)控平滑肌的運動，且5-HT4R已被證實在動物和人的食管組織中表達[9-10]。如今在治療消化道動力性疾病上已研究出多種5-HT受體激動劑或拮抗劑，5-HT4R激動劑替加色羅可降低餐后食管酸反流，降低食管對機械擴張的疼痛閾值、減少反流發(fā)生、改善癥狀，改善食管蠕動功能；另一種5-HT4R激動劑倫扎必利則是通過副交感軸突后釋放乙酰膽堿增加，引起食管下括約肌收縮，提高食管下括約肌張力[11-12]；以上這些都說明5-HT在GERD發(fā)病機制中扮演著不可忽視的作用，尤其是在反流性嗆咳中的作用。

因此，可以預見5-HT-迷走神經(jīng)-傳入纖維神經(jīng)肽分泌途徑必將成為研究GERD領(lǐng)域的新方向，為研究提供新思路。

1.2炎癥介質(zhì)

大量文獻顯示，在動物實驗與臨床試驗中均發(fā)現(xiàn)了炎癥因子的表達與GERD的發(fā)生有著千絲萬縷的聯(lián)系，尤其是IL-8。

研究表明，在GERD患者的食道黏膜上檢測到了IL-8的大量表達，同時其表達水平與內(nèi)鏡下及病理所示疾病嚴重程度成正相關(guān)[13]。在GERD患者的血清中也發(fā)現(xiàn)IL-8大量表達，且血清中的PAR-2的表達與IL-8成正相關(guān)[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)在患者的食管黏膜上有大量的NF-κB表達，其定位就在表達的IL-8的細胞核中[15]。以上研究均表明了IL-8與GERD的發(fā)病密不可分，然而其如何引起發(fā)病仍需進一步的研究。endprint

在研究中也發(fā)現(xiàn)，一些炎性因子在GERD的發(fā)生中無明顯關(guān)系，如IL-1和TNF-α等。李全安[16]研究報道，TNF-α在GERD組中血清濃度為95.6039 pg/ml，而在正常對照組中為88.8900 pg/ml，在巴雷特食管中為93.0234 pg/ml，差異無統(tǒng)計學意義。這說明TNF-α在GERD的發(fā)病中未起到相應的作用，故而炎癥因子是否是GERD的發(fā)病機制仍需進一步研究。

1.3抗返流機制減弱

下食管括約肌（LES）是存在于食管下端和胃連接處的一段寬約1～3 cm的高壓區(qū)域，該區(qū)域在靜息狀態(tài)下壓力比胃內(nèi)壓高5～10 mmHg，可阻止胃內(nèi)容物逆流入食管，該括約肌收縮受多方面的調(diào)控。LES舒張，允許食物進入胃內(nèi)，同時食物進入胃后LES收縮，防止胃內(nèi)容物反流，LES壓力的降低是引起胃食管反流的重要原因，反流程度與下食管括約肌的壓力成明顯正相關(guān)，同時LES壓力受諸多因素影響，如某些藥物、手術(shù)損傷等[17]。

研究顯示GERD發(fā)生的另一個重要因素是食管清闊能力下降，正常人的食管會通過大量分泌唾液、蠕動及重力的作用清除胃酸，當食管的蠕動能力降低或出現(xiàn)病理性蠕動時，胃酸及摻雜的酸性胃內(nèi)容物不能及時有效地得到清除，繼而使酸性物質(zhì)對食管黏膜造成腐蝕損傷，從而破壞食管屏障，影響食管的蠕動能力，使食管蠕動能力再一次下降從而產(chǎn)生惡性循環(huán)[18-19]。

1.4中醫(yī)對GERD的認識

目前，西醫(yī)治療主要采用抑酸、促胃腸動力藥等，用藥時間長且復發(fā)率高，而中醫(yī)治療該病可發(fā)揮其獨特的優(yōu)勢如縮短用藥時間，減少并發(fā)癥，并得到了廣泛認可[20]。GERD在中醫(yī)古籍中并未有對應的病名記載，當代中醫(yī)醫(yī)家在查閱古代文獻后，結(jié)合主要臨床表現(xiàn)歸納了各自理解，每位醫(yī)家均有其見解，故而在中醫(yī)中GERD的病機并無統(tǒng)一答案。以下對GERD在中醫(yī)里的相關(guān)病機情況進行歸納：

李媛等[21]總結(jié)了關(guān)于GERD相關(guān)記錄，如《素問·五常政大論》云“少陽司天，火氣下臨 ……心痛，胃脘痛”，提出了對GERD的看法：該病由胃所主，累及肝、脾兩臟，多因飲食失節(jié)、情志內(nèi)傷、勞累久病等引發(fā)，脾胃損傷等這些因素皆可導致氣、瘀壅結(jié)于食道，胃之通降受阻。

GERD的發(fā)生存在諸多病理因素，而其可認為是“胃食管反流病病位主要在胃，與肝關(guān)系最為密切，病性以實證、熱證為主，病機主要為胃失和降、濁氣上逆”[22]。以上便是中醫(yī)理論中病機的一些客觀體現(xiàn)。

2 GERD的治療

對GERD的治療，除了藥物治療外，還需患者從自身做起，控制體重、戒煙限酒，改變生活方式，這樣能有效地控制GERD。而藥物治療主要包括：抑酸劑、促動力藥、抗反流藥及傳統(tǒng)中藥，而在藥物治療中，抑酸劑的應用仍占主導地位[23-24]。

2.1抑酸劑

抑酸劑主要包括質(zhì)子泵抑制劑（PPI）和Hz受體拮抗劑（HzRA）以及新興的鉀競爭性酸受體阻滯劑。該類藥物通過強大的抑酸作用，緩解胃酸對食管黏膜的破壞，與促動力藥結(jié)合能最大程度控制胃內(nèi)pH值，減少酸反流[25]。

2014年包括我國專家共識在內(nèi)的諸多國內(nèi)外指南，均推薦將PPI定為首選藥物，將常規(guī)劑量8周的PPI作為初始治療方案[22]。雖在GERD的治療中已經(jīng)將PPI定為了首選藥物，但長期服用時，不能忽視不良反應，尤其在青少年中應用時應特別注意[26]。

2.2抗反流藥

臨床下食管括約肌松弛（TLESR）是嬰兒和成人中GERD最常見的機制（分別為66%和62%），目前對此的靶向藥物可通過降低松弛發(fā)生頻率、減少酸暴露及胃酸反流達到治療效果，然而其效果并不突出[27]。該類藥物主要包括γ氨基丁酸β受體激動劑和親代謝谷氨酸鹽受體拮抗劑兩類，盡管抑酸劑的治療地位突出但它無法降低胃酸反流，因此這類藥物現(xiàn)已經(jīng)成為治療新熱點。

2.3黏膜保護藥

國外研究發(fā)現(xiàn)，有些對食管黏膜具有保護作用的藥物可替代PPI的治療，并取得不錯的療效。他們發(fā)現(xiàn)硫糖鋁在緩解癥狀方面優(yōu)于安慰劑，可用作維持治療，桂皮二甲硅油可明顯改善患者的生活質(zhì)量，保護食管黏膜免受酸侵害的藥物可用于緩解慢性胃灼熱，特別是在輕度反流癥狀患者中[28]。說明食管黏膜保護藥在治療輕度GERD、改善患者生活質(zhì)量發(fā)揮著無可替代的作用。

2.4中藥治療

眾所周知，在國外仍有不少治療GERD的方法，如通過抗均質(zhì)藥物以及特殊辦法均證實有一定效果，卻無法徹底治愈，西醫(yī)對此疾病尚無理想手段。故可發(fā)揮中醫(yī)整體調(diào)理的獨特優(yōu)勢，從中藥治療入手，在治療功能性、動力異常性疾病中有獨到的作用并且療效顯著，這將會成為GERD研究的熱點。

李倩雯[29]采用疏肝和胃降逆湯并取得顯著的療效，其觀察組復發(fā)率為9.62%，遠遠低于對照組的48.08%，這為中醫(yī)治療GERD提供了一個有力依據(jù)。史成和等[30]采用益氣健脾、降逆和胃法對患者進行傳統(tǒng)中藥治療，結(jié)果也是優(yōu)于奧美拉唑聯(lián)合多潘立酮的西藥組，且后期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，中藥組患者的生活質(zhì)量明顯高于西藥組。

3 GERD動物模型

動物模型是研究人類疾病的重要工具，但任何一個動物模型都具有內(nèi)在的局限性。目前GERD的動物模型主要分為改變自身胃腸道解剖結(jié)構(gòu)誘導食管炎和外源性灌酸誘導食管炎。

3.1豚鼠GERD模型

在慢性咳嗽和GERD患者中，與食管反射相關(guān)的刺激使咳嗽反射敏感。這種致敏可以在豚鼠中復制，且可能由迷走神經(jīng)攜帶的食道傳入神經(jīng)纖維介導，豚鼠食管中的迷走神經(jīng)C纖維被酸刺激，表達賦予對不同的有害刺激反應的TRPV1和TRPA1受體，通過回流對上呼吸道的刺激可能通過氣道傳入神經(jīng)的刺激和/或致敏而導致咳嗽[31]。故豚鼠是研究氣道高反應性最優(yōu)的建模動物，且豚鼠灌酸造模已成為建模成功率最高的GERD模型。endprint

利用豚鼠造模已成為GERD的標準動物模型，豚鼠模型優(yōu)點明確，豚鼠的氣道高反應表現(xiàn)為咳嗽，而大小鼠無法表現(xiàn)。具體操作是使用食管導管用含有1 g/L胃蛋白酶或PBS的鹽酸持續(xù)緩慢滴注豚鼠食管腔20 min連續(xù)14 d[32]。該模型廣泛適用于GERD的動物實驗。

3.2巴雷特食管和食管腺癌模型

手術(shù)方法是建立巴雷特食管、反流性食管炎和食管腺癌模型較為普遍的手段之一，主要術(shù)式包括：破壞食管括約肌、結(jié)扎幽門或十二指腸、切除胃后吻合食管十二指腸或空腸、機械擴張食管下端等[33]。大鼠是研究巴雷特食管和食管腺癌最常用的模型動物之一，大鼠食管的大小適中，手術(shù)操作相對較易[34]。但手術(shù)要求精準度高，且大鼠術(shù)后照顧不易，容易死于術(shù)后感染等。

在研究中選擇動物模型，應根據(jù)實驗目的和自身需求。無論何種動物，都應善待動物提高建模成功率，降低動物術(shù)后的死亡并有效降低成本。

4小結(jié)

近年來GERD在患病率、疾病負擔等多項指標上都處于慢性病排名的前幾位，已成為我國重大疾病問題，且GERD發(fā)病機制復雜，至今尚未完全闡明，故該病的病因和病機已成為國內(nèi)外學者的研究熱點。近年來，對GERD的研究都取得了不錯的成績，對GERD的治療效果也得到了認可。

目前世界公認GERD發(fā)生機制為食管的抗反流作用減弱，胃內(nèi)容物混雜胃酸反流進入食管，食管黏膜暴露于胃酸中被腐蝕而致。其中，食管支氣管反射引起的氣道神經(jīng)源性炎癥是其主要的病理生理機制。而目前大量研究提示GERD反流性嗆咳與5-HT-迷走神經(jīng)-傳入纖維神經(jīng)肽分泌途徑有著極為密切的聯(lián)系，這將成為治療GERD研究的新方向。

但現(xiàn)代西醫(yī)治療該病，仍有許多問題：用藥時間過長、副作用大、用藥后該病仍反復發(fā)作。而傳統(tǒng)醫(yī)藥具有副作用小，能有效降低復發(fā)率、縮短療程、安全性高等優(yōu)點。一枝蒿、吳茱萸、旋覆花、知母、貝母等中藥在治療不同類型的GERD上通過配伍入藥，都能產(chǎn)生不錯的療效。有學者認為，一枝蒿在治療GERD上可從調(diào)節(jié)5-HT-迷走神經(jīng)-傳入纖維神經(jīng)肽分泌、抗炎、降低反流等多方面綜合起效。故現(xiàn)在許多學者將治療GERD的研究方向轉(zhuǎn)向傳統(tǒng)中藥、藏藥、維吾爾醫(yī)藥。

本文期望對GERD的發(fā)病機制、治療方法及治療藥物、動物模型等方面進行歸納，為防治GERD提供新思路和新依據(jù)。

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（收稿日期：2017-07-21 本文編輯：崔建中）endprint