腎細胞癌中微血管侵犯對于預后的影響

張元杰　李國灝　陳琳

[摘要] 目的 探討微血管侵犯（MVI）對腎細胞癌（RCC）患者預后的影響。 方法 回顧2002年1月～2014年6月武漢市中心醫院收治的RCC患者的臨床資料，將腫瘤病理中存在MVI的51例患者（T1～T3，不包括腎靜脈及下腔靜脈受侵）納入觀察組，同期病理無MVI的相同數目患者納入對照組，Kaplan-Meier法比較兩組無病生存率（DFS）和腫瘤特異性生存率（CSS），Cox模型法分析有MVI的RCC患者的預后影響因素。 結果 觀察組的5年CSS為86%，對照組的5年CSS為84%。Kaplan-Meier分析顯示，兩組在CSS和DFS方面比較差異無統計學意義（P > 0.05）。Cox回歸分析提示，細胞分級和TNM分期與實驗組和觀察組的CSS相關，相對危險度分別為3.535和2.219（P > 0.05）；腫瘤的細胞分級和TNM分期亦與觀察組的DFS相關，相對危險度分別為7.333和2.029（P < 0.05）。 結論 MVI對局限性RCC的預后無顯著影響。腫瘤的細胞分級、TNM分期越高，患者的預后越差。

[關鍵詞] 腎細胞癌；微血管侵犯；預后；病理

[中圖分類號] R737.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）09（c）-0085-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of microvascular invasion （MVI） on prognosis in renal cell carcinoma （RCC）. Methods The clinical data of patients with RCC which be collected from January 2002 to June 2014 in Central Hospital of Wuhan were analyzed. 51 patients （T1-T3， without renal vein or inferior vena cava invasion） with MVI confirmed by pathology and the same number patients without MVI were enrolled in this study. Disease free survival （DFS） and cancer specific survival （CSS） were analyzed by Kaplan-Meier. Prognostic factors of patients with MVI were analyzed by Cox's model. Results 5-year CSS rate of patients with or without MVI were 86% and 84%. There were no obviously difference of CSS and DFS between two groups（P > 0.05）. But the tumor grade and TNM staging were confirmed to be the prognostic factors of CSS， and the relative risk （RR） value were 3.535 and 2.219 （P > 0.05）. It was also showed that tumor grade and TNM staging were prognostic factors of DFS， and RR value were 7.333 and 2.029 （P < 0.05）. Conclusion MVI appear to have no effect on prognosis in localized RCC patients. Higher grade and TNM staging are related to the poor prognosis.

[Key words] Renal cell carcinoma； Microvascular invasion； Prognosis； Pathology

腎細胞癌（RCC）占成人惡性腫瘤的2%～3%，且其發病率以2%的速度逐漸上升[1-2]。約70%的患者在診斷時為局限性或局部進展性腎癌，但20%～40%的局限性腎癌患者在手術治療后會出現復發或轉移[3-4]。當前，被廣泛證實的關于局限性腎癌的預后因素包括病理類型、細胞分級、腫瘤大小、腎周侵犯和大血管侵犯。其中下腔靜脈、腎靜脈和腎靜脈分支侵犯已被納入腎癌TNM分期，以幫助臨床醫生對患者預后進行評判[5]。與大血管侵犯（MAVI）對于RCC預后的影響得到廣泛證實不同[6]，微血管侵犯（MVI）對于RCC預后的影響仍然存在爭議，需要進一步研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對武漢市中心醫院（以下簡稱“我院”）泌尿外科的RCC病例進行檢索，就診時間設定為2002年1月～2014年6月，其病理診斷應為RCC，分期為T1、T2、T3（不包括腎靜脈及下腔靜脈受侵病例）且無淋巴結和遠處轉移的腎癌患者納入研究。此期間共有933例RCC于武漢市中心醫院接受手術治療并獲得病理診斷，其中59例T1、T2和T3（不包括腎靜脈及下腔靜脈受侵）的病例在病理切片中存在微血管侵犯，將其納入觀察組，在隨訪中有8例患者失訪，故最終僅選擇51例患者納入觀察組進行統計分析。同時按1∶1的比例隨機選擇同期51例無MVI的患者納入對照組。兩組患者的基本資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

研究方法為病例對照研究，觀察組與對照組按1∶1進行配對，配對條件包括年齡、性別、腫瘤直徑、病理亞型、細胞分級、TNM分期。根據CUA2014年腎細胞癌分類標準，將腫瘤分為不同亞型。以腫瘤的最高級別作為患者的腫瘤分級，以單個腫瘤的最大直徑作為患者腫瘤的直徑。腫瘤分期采用CUA2014版腎癌診療指南臨床分期標準。通過病歷檢索收集患者相關臨床資料。以手術日期作為隨訪起始日期，隨訪截至2014年6月。隨訪內容包括生存時間、腫瘤復發時間、腫瘤相關死亡情況。endprint

1.3 統計學方法

采用SPSS 15.0統計軟件對數據進行分析和處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，Kaplan-Meier生存分析比較兩組無病生存率（DFS）和腫瘤特異性生存率（CSS）的差異，MVI組用壽命表法計算總的生存率，對不同因素進行Cox模型多因素分析，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪

截至2014年6月，觀察組59例患者中，共隨訪51例，8例失訪，隨訪率86.4%，中位隨訪時間46個月（3～112個月）。對照組51例患者中，共隨訪51例，隨訪率100%，中位隨訪時間48個月（6～123個月）。

2.2 生存分析

觀察組患者中有11例患者出現術后遠處轉移，其中7例死于腎癌術后遠處轉移，觀察組5年CSS和5年DFS分別為86%和78%。對照組中有12例患者出現術后遠處轉移，其中8例死于腎癌術后遠處轉移，對照組5年CSS和5年DFS分別為84%和76%。有5例發生轉移的患者使用了靶向藥物治療，觀察組2例，對照組3例。觀察組與對照組在5年CSS和DFS方面比較差異無統計學意義（P > 0.05）。觀察組與對照組的CSS曲線比較見圖1。觀察組與對照組的DFS曲線比較見圖2。

2.3 觀察組Cox回歸分析

腫瘤的細胞分級和TNM分期會影響CSS，相對危險度分別為3.535和2.219（P > 0.05），未達到顯著性水平；疾病進展情況亦與腫瘤的病理分級和分期相關，相對危險度分別為7.834和1.982（P=0.009、0.026）。而與年齡、性別、病理亞型無關（表2）。

3 討論

RCC以其生物學行為的復雜多樣及臨床預后的巨大差異為特點。腫瘤分期與細胞分級被廣泛認為是與臨床預后相關的病理因素，而RCC的預后必然是一個多因素共同作用的結果，這與患者臨床預后的千變萬化是相符的。腎靜脈、下腔靜脈等大血管受侵犯的程度和范圍早已納入TNM分期，作為患者預后判斷的指標[5]。與其不同，雖然Dall′Oglio等[7]將MVI與腫瘤大小、細胞分級一同作為腎癌風險分層的參數，但是MVI對于預后的意義仍然存在廣泛爭議。

本研究通過對RCC患者的病理結果進行回顧，發現其中59例局限性腎癌患者在病理切片中存在微血管侵犯，占局限性腎癌的6.37%。而Dall′Oglio等[7]對230例腎癌患者進行回顧發現，存在MVI的患者高達25.7%。本研究MVI患者比例與相關文獻報道比較偏低，原因：首先，患者構成不同；其次，不同病理醫師對于病理切片解讀上的差異，尤其是在多中心研究中更為明顯；再次，可能因不同人種所致。本研究只包含T1～T2和無大血管侵犯的T3期腫瘤，不包括淋巴結陽性和遠處轉移患者。本研究中，存在MVI的患者中，腫瘤>4 cm的患者超過86.27%，G3腫瘤占63.73%，T3期腫瘤占41.18%，與文獻報道結果基本一致。

在本研究中，存在MVI的患者5年CSS和5年DFS分別為86%和78%，而無MVI的患者5年CSS和5年DFS分別為84%和76%。前人曾對腎癌患者進行研究發現，有MVI的患者中位CSS時間為36個月，而無MVI組中位CSS時間為64個月。但在該研究隊列中，約50%的患者為T3及以上分期，約60%的腫瘤為G3或G4，超過50%的患者腫瘤>7 cm，這與該組患者較差的預后相關。而在Kroeger等[8]的一項多中心研究中，在無轉移的亞組中，有MVI組與無MVI組的5年CSS分別為75.0%和88.9%。該項研究中未包括轉移患者，構成與本研究相似，所得生存數據亦較為相似。

有報道探討了微血管密度（MVD）、MVI、轉移與預后之間的關系，MVD與腫瘤小、低分期、局限性、無MVI的RCC顯著相關，并認為MVI與腫瘤的侵襲性相關，但并非預后的獨立風險因素。在一項包含41例局限性RCC患者的研究中，作者證實MVI與腫瘤大小、分級相關，更常見于伴肉瘤樣分化的RCC，存在MVI的患者預后更差，但多因素分析提示MVI并非預后的獨立預測因素，作者認為MVI應與其他因素綜合考慮來評估患者預后，但是該研究病例數較少，存在MVI的患者只有7例[9]。而在最近的一項多中心研究中（475例患者存在MVI），單因素分析提示MVI與CSS顯著相關，但是在對年齡、ECOG體能評分、Fuhrman分級、TNM分期進行平衡后，這種統計顯著性消失，MVI并非CSS的獨立預測因素[8]。在其他的一系列研究中，亦未證實MVI與預后的相關性[10-13]。在本研究中，MVI患者比例亦隨分期、分級和腫瘤直徑的增加而增高，而MVI組和無MVI組的5年DFS和CSS無顯著差異。所以，MVI更像是高分期、高分級和較大腫瘤在病理學上的一個特征性表現，是腫瘤高侵襲性的一個表現[14-16]，而非由MVI來決定腫瘤的生物學特征，MVI并不能獨自用來評估腫瘤預后，而是與其他因素聯合應用才能有意義。在其他一些研究中，則得到了與上述研究不同的結論，認為MVI與腫瘤復發、CSS存在相關性[17-21]。在這些研究中存在一些共同的局限，所有這些研究均為回顧性單中心研究，而且樣本量較小，MVI的患者例數更少（8～59例），這使研究結論的可靠性受到影響。

作為回顧性研究，本研究存在回顧性研究所固有的局限性。本研究通過配對來平衡觀察組與對照組之間可能對預后產生影響的因素，但預后影響因素可能并不局限于上述配對條件，其他因素也可能會對組間平衡性產生影響，從而導致偏倚。另外，局限性腎癌5年生存率高，隨訪時間的長短也會影響預后因素在患者人群中的體現。但是，本研究MVI患者數在單中心研究中屬于樣本量較大者，并且已對文獻中廣泛證實的預后因素進行了平衡，中位隨訪時間長達近4年，故結論仍然具有很高的可靠性。因為入選標準、統計方法、隨訪時間、病理診斷標準的差異，所以不同研究之間進行比較非常困難。因此，MVI對于RCC患者預后的意義，還需要進一步的前瞻性臨床對照研究來證實。endprint

綜上所述，MVI對局限性RCC的DFS和CSS無顯著影響，MVI在高細胞分級、高TNM分期和較大腫瘤中更常見。腫瘤的細胞分級、TNM分期越高，患者的預后越差。

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（收稿日期：2017-05-11 本文編輯：李亞聰）endprint