氟西汀合并小劑量利培酮治療難治性抑郁癥的效果及安全性評估

陳劍峰+張美胡+袁偉明

[摘要]目的 探討氟西汀聯合小劑量利培酮治療難治性抑郁癥的療效及安全性。方法 選取2012年7月～2016年7月我院收治的70例難治性抑郁癥患者作為研究對象。隨機將患者分為兩組，每組各35例。對照組患者給予氟西汀治療，觀察組加用小劑量的利培酮（0.5～2.0 mg/d）治療，連續用藥12周。比較兩組患者的HAMD抑郁評分、CGI-SI療效評分以及副反應評分。結果 觀察組患者在治療4周末、8周末、12周末的HAMD評分以及CGI-SI評分均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.01）。觀察組患者治療12周末的不良反應評分與對照組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 氟西汀與小劑量的利培酮聯合治療能提高治療效果，促進患者抑郁等癥狀的緩解，控制病情，且安全性高，值得推廣。

[關鍵詞]氟西汀；利培酮；難治性抑郁癥；安全性

[中圖分類號] R749.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）09（a）-0122-03

The efficacy and safety of Fluoxetine combined with low-dose Risperidone in the treatment of refractory depression

CHEN Jian-feng ZHANG Mei-hu YUAN Wei-ming

Department of the First Internal Medicine，Dongguan Qishi Hospital in Guangdong Province，Dongguan 523500，China

[Abstract]Objective To investigate the efficacy and safety of Fluoxetine combined with low-dose Risperidone in the treatment of refractory depression.Methods From July 2012 to July 2016，70 patients with refractory depression in our hospital were selected as subjects.The patients were randomly divided into two groups，each with 35 cases.The control group was treated with Fluoxetine and the observation group was treated with low-dose Risperidone （0.5-2.0 mg/d），continuous use for 12 weeks.The HAMD depression scores，CGI-SI curative effect evaluation and side effects score of patients in two groups were compared.Results The HAMD score and CGI-SI score of the observation group were lower than those of the control group at the end of 4，8 and 12 weeks after trestment，and the differences were statistically significant （P<0.01）.The score of side effects in the observation group at the end of 12 weeks were compared with the control group，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion Combination therapy of FLuoxetine and low-dose Risperidone can improve the therapeutic effect，promote the remission of symptoms such as depression，control the diseaseand high safety，it is worth promoting.

[Key words]Fluoxetine；Risperidone；Refractory depression；Safety

難治性抑郁癥患者指的是經過兩種及以上類型的抗抑郁藥物足劑量、足療程治療均未見效的患者[1]。氟西汀是常用的抗抑郁藥物，但是對于難治性抑郁癥的療效不明顯，本研究將其與非典型抗精神病藥物利培酮聯合起來應用，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年7月～2016年7月我院收治的70例難治性抑郁癥患者作為研究對象。患者均在我院接受足療程、足劑量的兩種及以上類型的抗抑郁藥物治療無效，全部患者均符合難治性抑郁癥的相關診斷標準[2]，排除合并嚴重軀體性疾病、酒精依賴性、藥物依賴性的患者及曾聯用過其他抗精神病藥物的患者。隨機將患者分為兩組，每組各35例。對照組男20例，女15例；年齡35～72歲，平均年齡（41.8±7.9）歲；HAMD評分27～33分，平均（29.41±1.25）分。觀察組男23例，女12例；年齡33～75歲，平均年齡（42.3±8.2）歲；HAMD評分26～33分，平均（29.15±1.33）分。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書。endprint

1.2方法

兩組患者均給予氟西汀（禮來蘇州制藥有限公司，國藥準字：J20120001）治療，起始服用20 mg/次，1次/d，可根據患者的治療效果適當增加用藥劑量，最大劑量不得超過60 mg/d。觀察組患者在此基礎上加用小劑量的利培酮（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字：H20050160）治療，服用0.5～2.0 mg/次，1次/d。兩組患者均連續治療12周為1個療程。

1.3觀察指標

觀察兩組患者治療前、治療4、8、12周末的漢密爾頓抑郁量表評分（HAMD），共17個條目，評分≤7分時為無抑郁癥狀，評分越高則抑郁程度越重。根據臨床療效總評量表-病情嚴重程度項（CGI-SI）比較兩組患者的病情嚴重程度，采用0～7分八級計分法進行評分，0分為無病，1分為基本無病，2分為病情極輕，3分為輕度，4分中度，5分為偏重，6分為重度，7分為極重。于治療后12周末應用Asberg抗抑郁不良反應量表對兩組患者的用藥安全性進行評估，該量表共14個條目，采用0～3分四級評分法進行評分，得分越高則為副反應越多、越重。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者不同時間點HAMD評分的比較

兩組患者治療前的HAMD評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療4、8、12周末兩組患者的HAMD評分均低于治療前，差異有統計學意義（P<0.01）；觀察組患者治療4、8、12周末的HAMD評分低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）（表1）。

2.2兩組患者不同時間點CGI-SI評分的比較

兩組患者治療后的CGI-SI療效評分均明顯低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.01）；觀察組患者治療4、8、12周末的CGI-SI評分低于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）（表2）。

2.3兩組患者治療期間用藥安全性的比較

治療12周末，觀察組患者的Asberg抗抑郁不良反應評分為（4.30±0.35）分，對照組為（4.38±0.33）分，兩組患者的用藥安全性比較，差異無統計學意義（t=0.984，P>0.05）。

3討論

抑郁癥是一種發病率高、危害程度高的精神疾病，對患者的日常生活和工作帶來不良影響，而病情嚴重的患者會出現自殺傾向等，給患者個人、家庭以及社會帶來沉重負擔[3-4]。目前臨床治療上，已有多種抗抑郁藥物，但是有30%～50%的抑郁癥患者經抗抑郁藥物治療后無效或是療效不明顯。于是有學者提出難治性抑郁癥的概念，將使用足劑量、足療程的兩種及以上類型抗抑郁藥物治療無效的抑郁癥稱為難治性抑郁癥[5-6]。為有效提高難治性抑郁癥的治療效果，促進患者病情的緩解和生活質量的提高，不少研究指出將抗精神病藥物與抗抑郁藥物結合起來治療效果顯著，是目前臨床上治療難治性抑郁癥的有效手段，抗精神病藥物的應用可以作為難治性抑郁癥的增效劑，提高治療效果。趙明軍等[7]對低劑量阿立哌唑聯合抗抑郁藥物治療難治性抑郁癥的療效、安全性進行Meta分析，發現與單純采用抗抑郁藥物治療比較，聯合阿立哌唑治療效果更好，且不會增加不良反應發生率。

抑郁癥的發病原因主要與患者中樞神經系統突觸內NE和5-HT數量減少或其受體功能減弱相關，而多數抗抑郁藥物則是通過提高患者突觸間隙的5-HT、NE受體數量來達到抗抑郁效果。氟西汀是臨床上常用的選擇性5-HT再攝取抑制劑[8]，其鎮靜作用不明顯，是臨床上的一線藥物，藥物代謝半衰期長，穩態時間較同類其他藥物更長，而起效時間也相對較長，需要2～4周，而且在用藥初期，患者可能會出現焦躁、睡眠障礙等不良反應，因而不少患者難以接受。而臨床上的第二代抗精神病藥物最初被用于精神分裂癥以及相關的精神病性障礙治療中，但是近些年來隨著醫學界對于藥物作用機制等研究的深入，不少學者發現第二代抗精神病藥物還可以治療雙相心境障礙，包括抑郁癥，如：有循證醫學治療指南推薦SGA類藥物可用于雙相抑郁發作、急性躁狂發作的治療，可以作為抗抑郁藥物的增效劑治療難治性抑郁癥[9-10]。這可能預示著抑郁癥的發病機制并不是單一的單胺類神經遞質假設，還可能與多種遞質、神經生物學機制等有關，如：營養假設、神經發育假設等。在SGA類抗精神病藥物中，奧氮平、喹硫平是代表性藥物，其能對患者的中樞神經系統D2、5-HT受體平衡起到拮抗作用，可以通過阻滯中樞5-HT2A、5-HT2C來達到增加突觸內5-HT數目的效果，從而緩解難治性抑郁癥患者的臨床療效。劉振東[11]認為，對難治性抑郁癥患者應用艾司西酞普蘭聯合奧氮平治療能有效緩解患者抑郁癥狀，并且改善睡眠狀況，從而有效提高患者的生活質量。吳梓順等[12]認為，給予難治性抑郁癥患者小劑量的奧氮平和常規劑量氟西汀治療療效確切，能降低患者HAMD-17評分，并且不會增加不良反應發生率，安全性較高。不少臨床研究均指出抗抑郁藥物與抗精神病藥物聯合治療難治性抑郁癥是安全可行的。利培酮是一種非典型抗精神病藥物，其在精神分裂癥的治療中，不僅能顯著緩解患者的陽性癥狀和陰性癥狀，同時還能緩解伴隨的抑郁、焦慮、敵意、自殺等癥狀。利培酮不僅能阻斷5-HT2A受體作用，逆轉對于去甲腎上腺素能神經元的抑制作用，增加去甲腎上腺素的傳遞[13]，同時還有多巴胺D2受體拮抗的抗精神病作用。對于伴有軀體癥狀的難治性抑郁癥患者，軀體癥狀多數為各種疼痛，在脊髓疼痛傳遞通路中，5-HT2A以及去甲腎上腺素共同參與到痛覺信息傳遞過程[14-15]。而利培酮則對組胺H1受體具有親和力，故而具有一定的鎮痛作用，有助于改善患者的睡眠障礙，睡眠狀況的改善有利于緩解患者白天的焦慮癥狀和軀體不適感。本研究結果提示，兩組患者的HAMD、CGI-SI評分比較，差異均有統計學意義差異（P<0.05）；但兩組患者的不良反應量表評分比較，差異無統計學意義差異（P>0.05），提示將利培酮與氟西汀聯合能提高抗抑郁效果，且不會增加不良反應的發生率。endprint

綜上所述，氟西汀聯合小劑量利培酮治療難治性抑郁癥是安全可行的，有助于提高抗抑郁效果，促進患者的早日康復，值得推廣。

[參考文獻]

[1]張奉玉，田博.度洛西汀聯合拉莫三嗪治療難治性抑郁癥對照研究[J].精神醫學雜志，2016，29（5）：335-338.

[2]岳秀寧，劉正福，葉蘭仙，等.難治性抑郁癥的治療進展[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2016，25（3）：280-284.

[3]王彥芳，杜巧榮，趙晉霞，等.難治性抑郁癥患者認知功能損害特點及臨床治療效果[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2014，23（7）：594-597.

[4]鄧佳慧，李素霞，董問天，等.難治性抑郁癥發病機制的研究進展[J].中國神經精神疾病雜志，2014，40（2）：123-126.

[5]王亞光，汪作為，苑成梅，等.難治性抑郁癥文拉法辛與米氮平治療的藥物經濟學分析[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2014，23（4）：327-330.

[6]李啟榮，何紅波，張春平，等.MECT 對難治性抑郁癥患者認知功能的影響[J].山東醫藥，2015，55（18）：41-43.

[7]趙明軍，毛亞閣，張瑞嶺，等.低劑量阿立哌唑增效治療難治性抑郁癥的有效性和安全性的Meta分析[J].臨床藥物治療雜志，2017，15（2）：43-48.

[8]孫磊，陳清剛.舍曲林合并低劑量氨磺必利治療難治性抑郁癥的對照研究[J].臨床精神醫學雜志，2014，24（1）：16.

[9]詹潮勇.帕羅西汀聯合小劑量奧氮平治療女性抑郁癥療效觀察[J].青島醫藥衛生，2015，47（4）：281-282..

[10]鄭利鋒，毛芝芳.奧氮平聯合氟西汀膠囊治療難治性抑郁癥的療效分析[J].現代實用醫學，2014，26（6）：745-747.

[11]劉振東.艾司西酞普蘭聯合奧氮平治療難治性抑郁癥的臨床療效[J].醫學綜述，2016，22（18）：3706-3708.

[12]吳梓順，蘇旻，朱晶珠，等.小劑量奧氮平聯合氟西汀治療難治性抑郁癥療效觀察[J].福建醫藥雜志，2015，37（4）：93-94.

[13]仇紅杰，趙獻民，王俊成，等.瑞波西汀聯合小劑量利培酮治療難治性抑郁癥對照研究[J].臨床心身疾病雜志，2014，20（3）：36-38.

[14]古力巴克然木·阿布拉，馬瑞，鄒韶紅，等.鹽酸氟西汀聯合利培酮治療難治性抑郁癥的效果及對患者睡眠質量的影響[J].四川精神衛生，2017，30（2）：117-120.

[15]崔向波，袁利明，王莉麗，等.帕羅西汀聯合利培酮治療難治性抑郁癥臨床分析[J].中國現代藥物應用，2016，10（2）：125-126.

（收稿日期：2017-06-17 本文編輯：孟慶卿）endprint